To'siq va teshik - Bump and hole - Wikipedia

To'siq va teshik usulining sxemasi.[1]

The zarba va teshik usuli bu vosita kimyoviy genetika aniq bir narsani o'rganish uchun izoform oilaning boshqa a'zolarini bezovta qilmasdan oqsilli oilada. Proteinli oilalarda tarkibiy homologiya tufayli izoform-selektiv inhibisyonning aniqlanmasligi kimyoviy genetikaning asosiy muammoidir. Teshik va teshikka yaqinlashish bilan, a oqsil-ligand interfeysi orqali tanlanganlikka erishish uchun yaratilgan sterik yovvoyi tur juftligiga biokimyoviy kompetensiyani va ortogonallikni saqlagan holda bir-birini to'ldiruvchi. Odatda, "zarbalangan" ligand / inhibitor analogi mos keladigan "teshik bilan o'zgartirilgan" oqsilni bog'lash uchun mo'ljallangan. Shiqillagan ligandlar odatda a ning katta hajmli hosilalari hisoblanadi kofaktor maqsadli oqsil. Teshik bilan o'zgartirilgan oqsillar rekombinatli tarzda ifoda etilgan katta miqdordan kichikroq qoldiqqa aminokislota almashtirish bilan, masalan. glikin yoki alanin, kofaktor bilan bog'lanish joyida. Dizaynlangan ligand / inhibitori sterik komplementarligi tufayli ishlab chiqarilgan oqsil uchun o'ziga xos xususiyatga ega, ammo sterik aralashuv tufayli mahalliy hamkasbi emas.[1]

Tarix

Bant-teshik usuli uchun ilhom mutantdan olingan E. coli fenilalaninning A294S mutant versiyasini olib boradigan shtammlar tRNA sintetaz va ta'sirlanishdan omon qoldi p-FluoroPhe, tarkibiga kirganda sitotoksik bo'lgan ozgina pog'onali fenilalanin analogi. tarjima. A294S mutant shtammiga Phe qo'shilishi mumkin edi, ammo zarba berilmagan p-FluoroPhe, S294 gidroksimetilenidan sterik siqilish tufayli.[2] Keyinchalik laboratoriyalarda ishlash Piter G. Shultz va Devid A. Tirrel teshikda modifikatsiyalangan A294G fenilalanin tRNK sintetaza mutanti zarbalarni o'z ichiga olishi mumkinligini ko'rsatdi p-FluoroPhe tarjimada sterik manipulyatsiya, hatto juda o'ziga xos aminoatsil sintetaza uchun ham substrat doirasini muvaffaqiyatli kengaytirishi mumkinligini ko'rsatib beradi.[3]

Birinchi xabar qilingan teshik va juftlik juftligi. Teshikli modifikatsiyalangan S99T / F113A mutant siklofilin A siklosporin analog MeIle11CsA tarkibidagi metil zarbasini qabul qilish uchun kengaytirilgan hidrofob cho'ntagiga ega.[4]

Tomonidan ishlab chiqilgan birinchi zarba va teshik juftligi Styuart Shrayber va hamkasblari, dovdirab qoldi siklosporin A kichik molekula, o'rnini Val o'rnini 11 ga almashtiradi va teshik modifikatsiyalangan (S99T / F113A) siklofilin mutant.[5] Siklosporin A a dimerizatsiya kimyoviy induktori (CID) siklofilin. Ushbu birinchi zarba va teshik juftligi yovvoyi siklosporin A va siklofilin o'rtasidagi bog'lanish samaradorligini oshirish uchun ishlab chiqilgan va shu bilan yanada samarali CID beradi. Taqsimlangan siklosporin A teshik bilan o'zgartirilgan siklophilin mutanti bilan samarali ta'sir o'tkazgan, ammo endogen siklofilin emas. Ortogonal CID jufti inhibisyon uchun ishlatilgan kalsineurin - vositachilik deposforillanish faollashtirilgan yadroviy omil T hujayralari hujayra va to'qimalarga xos usulda.[6] Yaqinda, bu birinchi pog'onali va teshikli juftlik yig'ishni boshlash uchun ishlatilgan o'n-o'n bir translokatsiya 2 vaqtincha boshqariladigan hujayralardagi dioksigenaza DNK demetilatsiyasi.[7]


Ilovalar

Protein-ligand interfeyslari haqida tizimli ma'lumotlar mavjud bo'lganda, turli oqsil sinflaridan o'ziga xos oqsillarning substratlarini aniqlash, shuningdek, ortogonal neoenzim-neosubstrat terapevtikasini ishlab chiqish uchun teshik va teshik juftlari ishlatilgan.

Kinazlar

To'siq ATP analog N6-siklopentil ATP v-Src kinaz yovvoyi turini bog'lay olmaydi, lekin uning zarba va teshik juftligini I338G v-Src kinaz bilan bog'lashi mumkin.[8]

Inson oqsili kinazlar foydalanish ATP kofaktor sifatida fosforilat substrat oqsillari. Kinazlar murakkab uyali signalizatsiya tarmoqlarida muhim rol o'ynaydi. Konservalangan ATP bog'lash joylari va shunga o'xshash katalitik mexanizmlar ma'lum kinazni funktsiyasini aniqlash uchun tanlab inhibe qilishda qiyinchilik tug'diradi. Kevan Shokatniki laboratoriyada Gly yoki Ala bilan almashtirilgan ATP ulanish cho'ntagida katta "darvozabon" qoldiqlari bo'lgan kinaz mutantlari va katta ATP analoglari yordamida zarbalar va teshik juftlari ishlab chiqilgan. Dastlabki ishda v-Src kinaz I338A / G mutantlari [γ- ni qabul qilganligi ko'rsatilgan32P] bilan yorliqlangan N6-siklopentil va N6-benzil ATP analoglari uning substratlarini radioelementlarga alternativ kofaktorlar sifatida.[8] Faqat mutant kinaz zarba qilingan ATP analoglarini bog'lab, muhandislik v-Src kinaziga xos substratlarni markalashga imkon berdi. Tozalash va MS asosidagi proteomika v-Src kinaz substratlarini berdi. Teshikli modifikatsiyalangan kinaz va zarbalangan ATP analog juftlari boshqa bir qancha kinazlarning substrat profilini yaratishga imkon berdi, shu jumladan CDK1, Pho85, ERK2 va JNK.[9]

To'qnash kelgan ATM analoglari dekonvolyut kinaz substrat profillariga yordam berishi mumkin bo'lsa-da, ushbu strategiyaning bir kamchiligi bu zarba berilgan analoglarning hujayra o'tkazuvchanligi. Buni aylanib o'tish uchun Shokat guruhi to'qnashgan ATP analogi, kinetin ATP yoki KTP bilan ekilgan hujayralarda endogen sintez qilinishi mumkinligini namoyish etdi. kinetin. Sintez qilingandan so'ng, u faollashtirishi mumkin PINK1 zararli analog mavjud bo'lmaganda faol bo'lmagan kinaz mutant. Faol bo'lmagan PINK1 ga aloqador Parkinson kasalligi (PD). PD kontekstida mutant PINK1-KTP jufti ortogonal neoenzim-neosubstrat terapevtikasini anglatadi.[10]

Shuningdek, Shokat guruhi mutant kinazlarning selektiv, hujayra o'tkazuvchan pog'onali inhibitörlerini yaratish uchun zarba va teshik usulini qo'llagan. I338G v-Src kinaz uchun 4-amino-l-tert-butil-3- (p-metilfenil) pirazolo [3,4-d] pirimidin (PP1) hosilasi p-tButPhe-PP1 selektiv inhibisyon uchun ishlab chiqilgan; sterik quyma v-Src kinaz yovvoyi turi bilan bog'lanishni istisno qildi. Sutemizuvchilar hujayralari liniyalarida aktiv v-Src kinaza tomonidan transformatsiya qilish uchun zarur Rous sarkomasi virusi. I338G v-Src kinazni ifodalaydigan va RSV bilan o'tkazilgan hujayra qatorlarida davolash p-tButPhe-PP1 transformatsiyaning teskari tomoniga olib keldi, bu kinaz mutantini inhibe qilishni taklif qildi.[11] Keyinchalik guruh tomonidan 1-naftil PP1 (NA-PP1) va 1-metilnaftil PP1 (MN-PP1) inhibitörleri ishlab chiqildi, bu esa teshik bilan modifikatsiyalangan xamirturush kinazlarini inhibe qildi. IC50 past nanomolyar konsentrasiyalardagi qiymatlar.[12]

BET oqsillari

Shiqillagan ET inhibitori sterik komplementarlik tufayli L94A BET BD uchun selektivlikka ega. To'siqlanmagan I-BET inhibitori BDlarni bexosdan bog'laydi.[13]

The Garov (Bromodomains and Extra Terminal) oqsillar oilasida bromodomainlar (BD) deb nomlanuvchi konservalangan motiflar mavjud bo'lib, ularni tanib olish uchun javob beradi. atsetillangan nukleosomadagi lizin gistonlar.[14] Yaqinda BET oilasining to'rtta a'zosi, har biri ikkita bromodomenni o'z ichiga olgan BRD2, 3, 4 va BRDT transkripsiyaning muhim regulyatorlari sifatida aniqlandi.[15] BET oilasi a'zolarining bromodomenga xos funktsiyalarini tekshirish uchun kichik molekulalar JQ1 va I-BET ingibitorlari ishlab chiqilgan, ammo ular orasida inter-va ichki-BET (bir xil oqsildagi BDlar o'rtasida) selektivlik yo'q edi.[16] Alessio Tsyulli laboratoriyasida etil pog'onali I-BET hosilasi bo'lgan ET va BD1 tarkibida L94A mutatsiyasiga ega bo'lgan BET oilasining turli a'zolaridan tashkil topgan teshik va teshik juftlari ishlab chiqarildi.[13] ET yovvoyi turdagi BET oqsillarining BD-lariga nisbatan BET mutantlarining teshiklari bilan modifikatsiyalangan BD1 uchun 160 baravar yuqori o'ziga xoslikka ega ekanligi aniqlanib, BDga xos inhibisyon beradi. BD-ET zarbalari va teshiklari juftlari BET oqsilidagi BD1 ning selektiv inhibatsiyasi xromatin bilan bog'lanishni buzishini ko'rsatish uchun ishlatilgan. Yaqinda Culli guruhi BDda Leu-Val mutatsiyasiga ega bo'lgan BET mutantlaridan va 9-ME-1 zararli kichik molekulali inhibitordan tashkil topgan yangi zarba va teshik juftligini yaratdi. Ushbu to'qnashuv inhibitori ICN ning 200nM bo'lganligi va yovvoyi turdagi BDlarga nisbatan L / V BET mutant BD uchun 100 barobar o'ziga xosligi aniqlandi. Ushbu zarba va teshik juftligi BET oqsillarida aniq BDlarning selektiv inhibisyoniga yo'l qo'yib, ularning inson hujayralaridagi rolini tushuntirib berdi. BD1 BET oqsillarini kromatinli lokalizatsiyasi uchun muhim ekan, BD2 giston bo'lmagan atsetillangan oqsillarni biriktirish va jalb qilish orqali gen ekspressionini boshqarishini aniqladi. transkripsiya omillari.[17]

Glikozidazalar

Dori-darmonli va teshikli modifikatsiyalangan fermentning sxemasi, preparatni faqat zarba va teshik juftligi ishtirokida chiqaradi.[18]

Glikozidazalar gidrolizini katalizlaydigan fermentlar oilasi glikozid boglari. Ushbu fermentlar glikanlarni ajratishi mumkin glikozillangan oqsillari, eng keng tarqalgan shakllaridan biri tarjimadan keyingi modifikatsiya. Yaqinda terapevtik qo'llanishda teshik va teshik usulida teshik o'zgartirildi galaktozidaza zarb qilingan galaktosil-pro-dori bilan birlashtirildi. Jingli Xou va uning hamkasblari etkazib berishga intildilar azot oksidi kabi to'qima o'sish jarayonlarini rag'batlantirish uchun muhim xabarchi angiogenez va vaskulogenez, vaqtincha boshqariladigan tartibda. Ular a ni tanladilar dori-darmon tizimi, bu erda NO chiqaradigan dori, YO'Q, dastlab glikozillanadi. Glikozillangan NONOat hujayralarga kirib, glikozidazalar ta'siriga tushgandan so'ng, NO ajralib chiqadi. Shu bilan birga terapevtik samaradorlikni pasaytirishi va zararli yon ta'sirga olib kelishi mumkin bo'lgan NO ning to'qimalarga xos bo'lmagan tizimli chiqarilishi endogen glikozidazalarning keng tarqalishi tufayli aniq bo'ldi. Buning atrofida aylanish uchun Xou va boshq. orqali zararli pro-preparatni ishlab chiqdi metilatsiya galaktozil-NONOat galaktoz qismi O6 ning. Ular to'qnashgan galaktosil-NONOate uchun o'ziga xos xususiyatga ega bo'lgan A4-b-GalH363A mos keladigan teshik modifikatsiyalangan b-galaktozidaza mutantini ishlab chiqdilar. G-galaktozidaza yovvoyi turi bilan parchalanishdan qochgan pro-preparat galaktoza qismining metillangan O6 tufayli va qattiq regioelektivlik glikozidazalar. To'qimalarda NO faqatgina zarb qilingan galaktosil-NONOat va teshikda modifikatsiyalangan b-galaktozidaza mutanti ishtirokida tarqalib, etkazib berishni spatiotemporal nazoratini beradi. Xou va boshq. kalamushning orqa qismida, modifikatsiyalanmagan pro-preparat bilan taqqoslaganda, teshik va teshikli muhandislik tizimi orqali NO etkazib berishning terapevtik samaradorligi sezilarli darajada oshdi. ishemiya va sichqoncha buyrakning o'tkir shikastlanishi modellar.[18]

N-Asetilgalaktozaminil transferazalar

Teshik modifikatsiyalangan BH GalNac-Ts UDP-GalNac analoglari bilan bog'lanib, GalNac T substratlarini chertish kimyosi yordamida ingl.[19]

The N-Atsetilgalaktozaminil transferaza (GalNac Ts) oilaviy transfertlari N-asetilgalaktozamin Ser / Thr yon zanjirlariga (O bilan bog'langan glikosilatsiya ) UDP-GalNacni kofaktor sifatida ishlatib, uning substratlaridan. Kinazlar singari, GalNac Ts ning o'ziga xos izoformalari uchun substrat profillanishiga erishish qiyin bo'lgan. Glikozillanish konsensusining yo'qligi va glikan ishlab chiqish o'zgaruvchanligi O-GalNacni o'rganishda qiyinchilik tug'diradi. glikoproteinlar. Bundan tashqari, GalNac transferaza nokaut strategiyalari samarasiz, chunki oiladagi izoformlarning faolligi ortiqcha va raqobatbardoshdir, chunki kompensatsiya KO ga to'g'ri keladi. Yaqinda Shumann va boshq. zararli alkin o'z ichiga olgan muhandisga zarba va teshik strategiyasini qo'lladi UDP -GalNac analoglari va ikkita teshikli modifikatsiyalangan I253A / L310A mutant GalNac Ts (BH GalNac Ts). UDP-alkin analoglari bir-birini to'ldiruvchi BH GalNac Ts ga xos edi, ular GalNac Ts yovvoyi turining biokimyoviy kompetensiyasini, tuzilishi, lokalizatsiyasi va substratining o'ziga xosligini saqlab qolish uchun ko'rsatib berdilar. Teshik va teshik jufti orqali ko'rish mumkin bo'lgan bio-ortogonal yorliq biriktirilgan bosing kimyo, alohida GalNac T izoformalarining substratlarida, sekretsiya yo'lida glikan ishlab chiqarish murakkabligini ko'rsatgan holda, substrat profillarini dekonvolvatsiyalash.[19]

Adabiyotlar

  1. ^ a b Islom, Kabirul (oktyabr 2018). "To'siq va teshik teshiklari: kimyoviy genetika sohasini kengaytirish". Hujayra kimyoviy biologiyasi. 25 (10): 1171–1184. doi:10.1016 / j.chembiol.2018.07.001. PMC  6195450. PMID  30078633.
  2. ^ Kast, Piter; Hennecke, Hauke ​​(1991 yil noyabr). "Escherichia coli fenilalanil-tRNA sintetazasining aminokislota substratining o'ziga xos mutatsiyalari bilan o'zgarganligi". Molekulyar biologiya jurnali. 222 (1): 99–124. doi:10.1016 / 0022-2836 (91) 90740-V. PMID  1942071.
  3. ^ Liu, Chang S.; Shultz, Piter G. (2010-06-07). "Genetik kodga yangi kimyoviy moddalarni qo'shish". Biokimyo fanining yillik sharhi. 79 (1): 413–444. doi:10.1146 / annurev.biochem.052308.105824. ISSN  0066-4154. PMID  20307192.
  4. ^ Belshaw, Piter J.; Shoepfer, Jozef G.; Lyu, Karen-Qianye; Morrison, Kim L.; Schreiber, Stuart L. (1995-10-16). "Ortogonal retseptor-ligand kombinatsiyalarini oqilona loyihalash". Angewandte Chemie International Edition ingliz tilida. 34 (19): 2129–2132. doi:10.1002 / anie.199521291. ISSN  0570-0833.
  5. ^ Shrayber, Styuart L. (1998-08-01). "Sintetik organik kimyoga bo'lgan ehtiros natijasida paydo bo'lgan kimyoviy genetika". Bioorganik va tibbiy kimyo. 6 (8): 1127–1152. doi:10.1016 / S0968-0896 (98) 00126-6. ISSN  0968-0896. PMID  9784856.
  6. ^ Belshaw, Piter J.; Shrayber, Styuart L. (1997 yil fevral). "O'zgartirilgan siklosporin tomonidan hujayraga xos kalsineurinning inhibatsiyasi". Amerika Kimyo Jamiyati jurnali. 119 (7): 1805–1806. doi:10.1021 / ja9636146. ISSN  0002-7863.
  7. ^ Li, Minjung; Li, Jia; Liang, Yi; Ma, Guolin; Chjan, Tsixiang; U, Lian; Liu, Yuliang; Li, Qian; Li, Minyong; Quyosh, Detsyan; Chjou, Yubin (2017-04-05). "Induktiv epigenetik qayta qurish uchun yaratilgan Split-TET2 fermenti". Amerika Kimyo Jamiyati jurnali. 139 (13): 4659–4662. doi:10.1021 / jacs.7b01459. ISSN  0002-7863. PMC  5385525. PMID  28294608.
  8. ^ a b Liu, Yi; Shoh, Kavita; Yang, Feng; Vitukki, Lauri; Shokat, Kevan M. (1998 yil fevral). "Tabiiy nukleotidli o'ziga xosligi bo'lgan Engineering Src oilaviy oqsil kinazalari". Kimyo va biologiya. 5 (2): 91–101. doi:10.1016 / S1074-5521 (98) 90143-0. PMID  9495830.
  9. ^ Ubersax, Jeffri A.; Vudberi, Erika L.; Quang, Phuong N.; Paraz, Mariya; Bletrou, Jastin D .; Shoh, Kavita; Shokat, Kevan M.; Morgan, Devid O. (2003 yil oktyabr). "Siklinga bog'liq kinaz Cdk1 maqsadlari". Tabiat. 425 (6960): 859–864. Bibcode:2003 yil Nat. 425..859U. doi:10.1038 / nature02062. ISSN  0028-0836. PMID  14574415.
  10. ^ Xertz, Nikolas T.; Berthet, Amandin; Sos, Martin L.; Torn, Kurt S.; Burlingam, Al L.; Nakamura, Ken; Shokat, Kevan M. (2013 yil avgust). "Parkinson kasalligi bilan bog'liq kinaz PINK1 ning katalitik faolligini kuchaytiradigan neo-substrat". Hujayra. 154 (4): 737–747. doi:10.1016 / j.cell.2013.07.030. PMC  3950538. PMID  23953109.
  11. ^ Bishop, Entoni S.; Shoh, Kavita; Liu, Yi; Vitukki, Lauri; Kung, Chi-yun; Shokat, Kevan M. (1998 yil fevral). "Protein kinaz signalizatsiyasini tekshirish uchun allelga xos inhibitorlarning dizayni". Hozirgi biologiya. 8 (5): 257–266. doi:10.1016 / S0960-9822 (98) 70198-8. PMID  9501066.
  12. ^ Bishop, Entoni S.; Ubersax, Jeffri A.; Petsch, Deja T.; Matheos, Dina P.; Grey, Natanel S.; Bletxrou, Jastin; Shimizu, Eyji; Tssen, Djo Z.; Shults, Piter G.; Rose, Mark D.; Vud, Jon L. (sentyabr 2000). "Har qanday protein kinaz inhibitori sezgir allellari uchun kimyoviy kalit". Tabiat. 407 (6802): 395–401. Bibcode:2000 yil Natur.407..395B. doi:10.1038/35030148. ISSN  0028-0836. PMID  11014197.
  13. ^ a b Bod, M. G. J .; Lin-Shiao, E .; Kardot, T .; Tallant, C .; Pschibul, A .; Chan, K.-H .; Zengerle, M .; Garsiya, J. R .; Kwan, T. T.- L .; Fergyuson, F. M.; Culli, A. (2014-10-31). "BET bromodomain kimyoviy zondlarining muhandis tomonidan boshqariladigan selektivligiga zarba va teshikka yondashuv". Ilm-fan. 346 (6209): 638–641. Bibcode:2014Sci ... 346..638B. doi:10.1126 / science.1249830. ISSN  0036-8075. PMC  4458378. PMID  25323695.
  14. ^ Filippakopulos, Panagis; Tsi, iyun; Pikod, Sara; Shen, Yao; Smit, Uilyam B.; Fedorov, Oleg; Morse, Yelizaveta M.; Kits, Treysi; Hikman, Tayler T.; Felletar, Ildiko; Filpott, Martin (2010 yil dekabr). "BET bromodomainlarining selektiv inhibatsiyasi". Tabiat. 468 (7327): 1067–1073. Bibcode:2010 yil natur.468.1067F. doi:10.1038 / nature09504. ISSN  0028-0836. PMC  3010259. PMID  20871596.
  15. ^ Shi, Tszian; Vang, Yifan; Zeng, Ley; Vu, Yadi; Deng, Jiong; Chjan, Tsian; Lin, Yivey; Li, Junlin; Kang, Tiebang; Tao, Min; Rusinova, Elena (2014 yil fevral). "BRD4 ning diatsetillangan burama bilan o'zaro ta'sirini buzish bazalga o'xshash ko'krak bezi saratonida tumorigenezni bostiradi". Saraton xujayrasi. 25 (2): 210–225. doi:10.1016 / j.ccr.2014.01.028. PMC  4004960. PMID  24525235.
  16. ^ Filippakopulos, Panagis; Tsi, iyun; Pikod, Sara; Shen, Yao; Smit, Uilyam B.; Fedorov, Oleg; Morse, Yelizaveta M.; Kits, Treysi; Hikman, Tayler T.; Felletar, Ildiko; Filpott, Martin (2010 yil dekabr). "BET bromodomainlarining selektiv inhibatsiyasi". Tabiat. 468 (7327): 1067–1073. Bibcode:2010 yil natur.468.1067F. doi:10.1038 / nature09504. ISSN  0028-0836. PMC  3010259. PMID  20871596.
  17. ^ Runcie, A. C .; Zengerle, M .; Chan, K.-H .; Testa, A .; van Berden, L .; Bod, M. G. J .; Epemolu, O .; Ellis, L. C. J.; O'qing, K. D .; Kultard, V .; Brien, A. (2018). "BET bromodomainni allele-selektivli inhibisyoniga" zarba va teshik "usulini optimallashtirish". Kimyo fanlari. 9 (9): 2452–2468. doi:10.1039 / C7SC02536J. ISSN  2041-6520. PMC  5909127. PMID  29732121.
  18. ^ a b Xou, Jingli; Pan, Yiva; Chju, Dashuay; Fan, Yueyuan; Feng, Govey; Vey, Yongchjen; Vang, u; Tsin, Kang; Chjao, Tixan; Yang, Tsian; Chju, Yan (fevral, 2019). "Azot oksidini" zarba va teshikka "asoslangan ferment-prodrug juftligi orqali maqsadli etkazib berish". Tabiat kimyoviy biologiyasi. 15 (2): 151–160. doi:10.1038 / s41589-018-0190-5. ISSN  1552-4450. PMID  30598545.
  19. ^ a b Shumann, Benjamin; Malaker, Steysi Alis; Wisnovskiy, Simon Piter; Debets, Marjoke Froukje; Agbay, Entoni Jon; Fernandes, Daniel; Vagner, Loren Jan Sarbo; Lin, Liang; Li, Zhen; Choi, Junvon; Foks, Duglas Maykl (2020 yil aprel). "Taqqoslash va teshik qilish muhandisligi tirik hujayralardagi glikosiltransferazalarning o'ziga xos substratlarini aniqlaydi". Molekulyar hujayra: S1097276520301982. doi:10.1016 / j.molcel.2020.03.030. PMID  32325029.