Dimetilgininaza - Dimethylargininase - Wikipedia

dimetilgininaza
DDAH1.png
Insonning DDAH1 tasma diagrammasi.[1]
Identifikatorlar
EC raqami3.5.3.18
CAS raqami123644-75-7
Ma'lumotlar bazalari
IntEnzIntEnz ko'rinishi
BRENDABRENDA kirish
ExPASyNiceZyme ko'rinishi
KEGGKEGG-ga kirish
MetaCycmetabolik yo'l
PRIAMprofil
PDB tuzilmalarRCSB PDB PDBe PDBsum
Gen ontologiyasiAmiGO / QuickGO

Sohasida enzimologiya, a dimetilgininaza, shuningdek, a dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH), bu ferment bu kataliz qiladi The kimyoviy reaktsiya:

N-omega, N-omega'-metil-L-arginin + H2O dimetilamin + L-sitrulin

Shunday qilib, ikkalasi substratlar bu fermentlar N-omega, N-omega'-metil-L-arginin va H2O, ikkinchisi esa mahsulotlar bor dimetilamin va L-tsitrulin.

Izozimlar

Dimetillarginin dimetilaminohidrolaza - bu hamma tarkibida mavjud bo'lgan ferment sutemizuvchi hujayralar. Ikki izoform mavjud, DDAH I va DDAH II, ikkita izoformning to'qima tarqalishida ba'zi farqlar mavjud[2]). Ferment parchalanadi metilargininlar, xususan assimetrik dimetilarginin (ADMA) va NG-monometil-L-arginin (MMA).

dimetilgingin dimetilaminohidrolaza 1
Identifikatorlar
BelgilarDDAH1
NCBI geni23576
HGNC2715
OMIM604743
RefSeqNM_012137
UniProtO94760
Boshqa ma'lumotlar
EC raqami3.5.3.18
LokusChr. 1 p22
dimetilarginin dimetilaminogidrolaza 2
Identifikatorlar
BelgilarDDAH2
NCBI geni23564
HGNC2716
OMIM604744
RefSeqNM_013974
UniProtO95865
Boshqa ma'lumotlar
EC raqami3.5.3.18
LokusChr. 6 p21

Funktsiya

ADMA va MMA metilargininlari ishlab chiqarishni inhibe qiladi azot oksidi sintezi.[3] Shunday qilib, DDAH azot oksidi hosil bo'lishining oldini olish va oqsillarni parchalanishi natijasida hosil bo'lgan metilargininlarni olib tashlashda muhim ahamiyatga ega.

Klinik ahamiyati

Inhibisyon DDAH faolligi metilargininlarning to'planishiga, bloklanishiga olib keladi azot oksidi (NO) sintezi va sabab bo'lishi vazokonstriksiya.[4] DDAH faolligining buzilishi ADMA plazmasining ko'tarilishida va odamlarda kuzatilgan qon tomirlari gevşemesinin buzilishida ishtirok etadigan ko'rinadi. yurak-qon tomir kasalliklari yoki xavf omillari (masalan giperxolesterinemiya, qandli diabet va insulin qarshiligi ). DDAH faoliyati tomonidan buzilgan oksidlovchi stress, ADMA to'planishiga ruxsat berish. Patologik stimullarning keng doirasi oksidlangan kabi endotelial oksidlovchi stressni keltirib chiqaradi LDL-xolesterin, yallig'lanish sitokinlar, giperhomotsisteinemiya, giperglikemiya va yuqumli moddalar. Ushbu haqoratlarning har biri DDAH faoliyatini susaytiradi in vitro va jonli ravishda.[5][6][7][8] DDAH susayishi ADMA to'planishiga va NO sintezini blokirovka qilishga imkon beradi. Ushbu stimullarning salbiy ta'sirini in vitro holatida qaytarish mumkin antioksidantlar, DDAH faoliyatini saqlaydigan.

DDAH ning oksidlanish stresiga sezgirligi kritik tomonidan beriladi sulfhidril ichida faol sayt uchun zarur bo'lgan fermentning metabolizm ADMA. Ushbu sulfhidril, shuningdek, zararli shaklda NO tomonidan qaytarilishi mumkin salbiy teskari aloqa.[9] Gomosistein (taxminiy yurak-qon tomir xavf omili) aralash hosil qilish uchun DDAH ga oksidlovchi hujumni o'rnatadi disulfid, fermentni inaktiv qilish.[6] By oksidlovchi sulfidril qism DDAH faoliyati uchun muhim bo'lgan homosistein va boshqa xavf omillari ADMA to'planishiga va uni bostirishga olib keladi azot oksidi sintezi (NOS) faoliyati.

DDAH faoliyatining NO sintezini boshqarishda hal qiluvchi ahamiyati jonli ravishda yordamida ko'rsatildi transgenik DDAH sichqoncha.[10] Ushbu hayvonda DDAH faolligi oshadi va plazma ADMA darajasi 50% ga kamayadi. ADMA plazmasidagi pasayish NOS faolligining sezilarli darajada oshishi bilan bog'liq, chunki plazma va siydik nitrat darajalari ikki baravarga oshiriladi. NOS faolligining oshishi 15 mm simob ustuni pasayishiga aylanadi sistolik qon bosimi transgen sichqonchada. Ushbu tadqiqot DDAH faolligi va plazmadagi ADMA darajalarining NO sintezini boshqarishda muhimligini isbotlaydi. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, DDAH transgen hayvonlar ham yaxshilanishlarni namoyon qiladi endoteliy yangilanish va angiogenez va plazmadagi ADMA darajasining pasayishi bilan birgalikda qon tomirlarining obstruktiv kasalligi kamayadi.[11][12] Ushbu topilmalar bir qator guruhlarning azot oksidi tomirlarning yangilanishida hal qiluvchi rol o'ynashi haqidagi dalillarga mos keladi. Aksincha, ADMA darajasining ko'tarilishi angiogenezni susaytiradi. DDAH ning NOS ning endogen inhibitorlarini parchalanishida va shu bilan qon tomir NO hosil bo'lishini saqlashdagi roli haqidagi tushunchalar qon tomirlari salomatligi va yurak-qon tomir kasalliklarini davolashda muhim ta'sir ko'rsatishi mumkin.

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ PDB: 3I2E​; Vang V, Monzingo AF, Xu S, Schaller TH, Robertus JD, Fast V (2009). "Dimethylarginine dimethylaminohydrolase-1 va azot oksidi sintazining ikki tomonlama va o'ziga xos ingibitorlarini ishlab chiqish: azot oksidini boshqarish uchun maqsadli polifarmakologiya yo'lida". Biokimyo. 48 (36): 8624–8635. doi:10.1021 / bi9007098. PMC  2746464. PMID  19663506.; orqali ko'rsatiladi PyMOL.
  2. ^ Leyper JM, Santa Mariya J, Chubb A va boshq. To'qimalarining aniq tarqalishi bilan odamning ikki dimetilarginin dimetilaminogidrolazasini aniqlash va mikrobial arginin deiminazalari bilan homologiyani aniqlash. Biochem J. 1999; 343: 209-214.
  3. ^ Cooke JP (2004 yil aprel). "Asimmetrik dimetilarginin: Uber markerimi?". Sirkulyatsiya. 109 (15): 1813–1818. doi:10.1161 / 01.CIR.0000126823.07732.D5. PMID  15096461.
  4. ^ MacAllister RJ, Parri H, Kimoto M, Ogawa T, Rassel RJ, Xodson H, Uitli GS, Vallans P (dekabr 1996). "Azot oksidi sintezini dimetilarginin dimetilaminogidrolaza bilan boshqarilishi". Br. J. Farmakol. 119 (8): 1533–40. doi:10.1111 / j.1476-5381.1996.tb16069.x. PMC  1915783. PMID  8982498.
  5. ^ Ito A, Tsao PS, Adimoolam S, Kimoto M, Ogawa T, Cooke JP (iyun 1999). "Endotelial disfunktsiyaning yangi mexanizmi: dimetilarginin dimetilaminogidrolazaning regulyatsiyasi". Sirkulyatsiya. 99 (24): 3092–5. doi:10.1161 / 01.cir.99.24.3092. PMID  10377069.
  6. ^ a b Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP (noyabr 2001). "Gomosistein azot oksidi sintaz yo'lini buzadi: assimetrik dimetilargininning roli". Sirkulyatsiya. 104 (21): 2569–2575. doi:10.1161 / hc4601.098514. PMID  11714652.
  7. ^ Lin KY, Ito A, Asagami T, Tsao PS, Adimoolam S, Kimoto M, Tsuji H, Reaven GM, Cooke JP (avgust 2002). "Qandli diabetda azot oksidi sintaz yo'lining buzilishi: assimetrik dimetilarginin va dimetilarginin dimetilaminogidrolazaning roli". Sirkulyatsiya. 106 (8): 987–992. doi:10.1161 / 01.CIR.0000027109.14149.67. PMID  12186805.
  8. ^ Vays M, Kledal TN, Lin KY, Panchal SN, Gao SZ, Valantin XA, Mokarski ES, Kuka JP (2004 yil fevral). "Sitomegalovirus infektsiyasi azot oksidi sintaz yo'lini buzadi: assimetrik dimetilargininning transplantatsiya qilingan arteriosklerozdagi ahamiyati". Sirkulyatsiya. 109 (4): 500–505. doi:10.1161 / 01.CIR.0000109692.16004.AF. PMID  14732750.
  9. ^ Leyper J, Myurrey-Rust J, McDonald N, Vallance P (oktyabr 2002). "Dimetilgingin dimetilaminohidrolazaning S-nitrosillanishi fermentlarning faolligini tartibga soladi: nitrat oksidi sintaz va dimetilarginin dimetilaminohidrolaza o'rtasidagi o'zaro ta'sirlar". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 99 (21): 13527–13532. Bibcode:2002 yil PNAS ... 9913527L. doi:10.1073 / pnas.212269799. PMC  129707. PMID  12370443.
  10. ^ Dayoub H, Achan V, Adimoolam S, Jacobi J, Stuehlinger MC, Vang BY, Tsao PS, Kimoto M, Vallance P, Patterson AJ, Cooke JP (dekabr 2003). "Dimetilarginin dimetilaminogidrolaza azot oksidi sintezini boshqaradi: genetik va fiziologik dalillar". Sirkulyatsiya. 108 (24): 3042–3047. doi:10.1161 / 01.CIR.0000101924.04515.2E. PMID  14638548.
  11. ^ Jacobi J, Sydow K, von Degenfeld G, Zhang Y, Dayoub H, Vang B, Patterson AJ, Kimoto M, Blau HM, Cooke JP (mart 2005). "Dimetilarginin dimetilaminogidrolazaning haddan tashqari ekspresiyasi to'qimalarning assimetrik dimetilarginin darajasini pasaytiradi va angiogenezni kuchaytiradi". Sirkulyatsiya. 111 (11): 1431–1438. doi:10.1161 / 01.CIR.0000158487.80483.09. PMID  15781754.
  12. ^ Tanaka M, Sydow K, Gunawan F, Jacobi J, Tsao PS, Robbins RC, Cooke JP (sentyabr 2005). "Dimetillarginin dimetilaminohidrolazaning ortiqcha ekspressioni greft koronar arteriya kasalligini bostiradi". Sirkulyatsiya. 112 (11): 1549–1556. doi:10.1161 / AYDIRISHAHA.105.537670. PMID  16144995.

Qo'shimcha o'qish

  • Ogawa T, Kimoto M, Sasaoka K (1989). "Sichqoncha buyragidan yangi ferment NG, NG-dimethylarginine dimethylaminohydrolase" ning tozalanishi va xususiyatlari ". J. Biol. Kimyoviy. 264 (17): 10205–9. PMID  2722865.

Tashqi havolalar