Kataegis - Kataegis - Wikipedia

1-rasm: Yomg'ir uchastkasi ko'krak bezi saratoni genlarining mutatsion oralig'ini xaritada aks ettiradi va har bir mutatsiyadagi bazepair o'rnini bosishini kuzatadi. A) kichik mintaqada (qizil nuqta bilan belgilanadigan) klasterli kataegis naqshini ko'rsatadi va B) genom bo'ylab tarqalgan kategis naqshlarini ko'rsatadi.

Yilda molekulyar biologiya, kataegis mahalliylashtirilgan naqshni tasvirlaydi gipermutatsiyalar ba'zilarida aniqlangan saraton genomlari, unda juda ko'p sonli naqshli boshlang'ich mutatsiyalar kichik DNK mintaqasida uchraydi.[1] Mutatsion klasterlar odatda bir necha yuz taglik uzunlikda bo'lib, C → T o'rnini bosuvchi naqsh va G → A o'rnini bosuvchi naqshlarning uzoq diapazoni o'rtasida o'zgarib turadi. Bu shuni ko'rsatadiki, kataegis replikatsiya paytida DNKning ikkita shablon zanjiridan faqat bittasida amalga oshiriladi.[1] Saraton bilan bog'liq boshqa mutatsiyalar bilan taqqoslaganda, masalan xromotripsis, kataegislar ko'proq uchraydi; bu akkumulyativ jarayon emas, balki bir tsikl davomida sodir bo'lishi mumkin takrorlash.[2]

Atama kataegis (τápáz) qadimgi yunoncha "momaqaldiroq" so'zidan olingan. Dastlab Wellcome Trust Sanger instituti olimlari tomonidan ko'krak bezi saratoni hujayralarini kuzatishlarini tasvirlash uchun foydalanilgan. Genom bo'ylab mutatsion klasterlarni xaritalash jarayonida ular vizualizatsiya vositasidan foydalanganlar "yomg'ir uchastkalari ", o'ngdagi rasmda ko'rsatilgandek, ular katagislar uchun klaster shaklini kuzatdilar.[1]

Mexanizm

Kataegis mintaqalari somatik mintaqalar bilan kolalizatsiyalanganligi ko'rsatilgan genomni qayta tashkil etish.[1] O'chirish punktlari deb ataladigan ushbu mintaqalarda taglik xonalari o'chirilishi, almashtirilishi yoki ko'chirilishi ehtimoli ko'proq. Kataegislarning ko'pgina gipotezalarida tez-tez xatolar mavjud DNKni tiklash to'xtash joylarida. Uyg'un bo'lmagan asosiy qismni aksizlash uchun DNKni tiklash tizimidagi fermentlar to'plami keladi. Ushbu fermentlar mutatsion zararni bartaraf etishga harakat qilganda, DNKni bir qatorga ajratib, yaratadilar jarohat purin / pirimidin asosiga ega bo'lmagan mintaqalar. Shikastlanish hududi bo'yicha, juftlashtirilmagan, bir qatorli DNK (ssDNA) dagi bazalar modifikatsiyalovchi fermentlar guruhlari uchun qulayroqdir, ular ketma-ketlikda ko'proq zarar etkazishi mumkin va shu bilan kataegislarda kuzatiladigan mutatsion klasterlarni hosil qiladi.[3]

Ikkita fermentlar oilasi kataegis bilan bog'liq deb taxmin qilinadi. The APOBEC ("apolipoprotein B mRNK tahrirlovchi ferment, katalitik polipeptidga o'xshash") fermentlar oilasi asosan C → T mutatsiyalarini keltirib chiqaradi va translesional DNK sintezi (TLS) DNK polimeraza C → G yoki C → T mutatsiyalarini keltirib chiqaradi.

APOBEC fermentlar oilasi (C → T mutatsiyalari)

Shakl 2: uchun APOBEC deaminazasi Homo Sapiens. Bu APOBEC-2 oqsilining 3D modeli.[4]

APOBEC oilasi - bu guruh sitidin deaminaz immunitet tizimida muhim rol o'ynaydigan fermentlar. Uning asosiy vazifasi antitellarda genetik mutatsiyalarni keltirib chiqarishdir, ular turli xil antijenler bilan bog'lanish uchun juda ko'p turli xil genlarga muhtoj.[5] APOBEC oilasi, shuningdek, RNK retroviruslari va retrotranspozonlar infektsiyasidan himoya qilishi mumkin.[4] Bir zanjirli DNKda (ssDNA) APOBEC sitinadan (C) omin guruhini o'tkazib, uratsilga (U) aylantirishi mumkin; bunday mutatsiyalar virus genini zararsizlantirishi va RNKni DNKga qaytaradigan retro-transkripsiya jarayonini tugatishi mumkin.[6]

1-rasmda ko'rsatilgandek, tayanch mutatsiyalar kategis mintaqalarida deyarli faqat aniqlangan sitozin ga timin TpC kontekstida dinukleotid (p fosforiboz magistralini bildiradi).[1] DNKning zararlanish joylarida APOBEC fermenti uzoq ssDNA ga ega bo'lishi va C → U mutatsiyasini keltirib chiqarishi mumkin. APOBEC oilasi jarayonli va kichik mintaqada ko'plab mutatsiyalarni keltirib chiqarishni davom ettirishi mumkin.[7] Agar bunday mutatsiya tiklanishidan oldin DNKning bu qismi ko'paytirilsa, mutatsiya subklonlarga o'tadi.[3][8] Dastlabki CG juftligi takrorlanishning bir turidan so'ng TA juftiga aylanadi, shuning uchun kataegislarda asosan C → T mutatsiyasi ko'rinadi.

APOBEC oilasi orasida APOBEC3 subfamilasi OIV (masalan, APOBEC3F va APOBEC3G tomonidan o'zgartirilgan) kabi retroviruslardan himoya qiladi.[9][10] Ularning asl funktsiyalari ssDNA-ni tahrir qilishni o'z ichiga olganligi sababli, ular odam ssDNKsida katta miqdordagi mutatsiyalarni keltirib chiqarishi uchun ko'proq javobgar bo'lishadi. Yaqinda APOBEC deaminazlari va katatistik mutatsiyalar klasterlari o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik xamirturush hujayralarida giperaktiv deaminaza ekspresiyasi natijasida olingan.[7] So'nggi dalillar, APOBEC3B oila a'zosining haddan tashqari ekspresyonini odamning ko'plab saraton kasalliklari bilan bog'lab, uning genomik beqarorlik va kataegislarga qo'shishi mumkin bo'lgan hissasini ta'kidladi.[11]

Shu bilan birga, faollashuvga bog'liq sitidin deaminaz (AID) insonda kataegis shakllanishiga yordam beradi limfomalar.[8] OITning asosiy vazifasi immunitet hujayralari orasida genlarni diversifikatsiya qilishdir. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, AID B hujayra o'simtasidagi joylarga xos mutatsiyalarda qatnashadi, APOBEC3 subfamilyasi esa B bo'lmagan hujayralardagi o'smalarda o'ziga xos bo'lmagan, o'zaro genomik mutatsiyalarga sabab bo'ladi.[8][12]

3-rasm: TLS DNK Polimeraza zararlanish joyiga qo'shilganda turli xil xatolar yuz berishi mumkin. A) bazaning noto'g'ri biriktirilishi: adenin (yulduzcha) bilan juftlashish uchun mos kelmagan sitozin (ko'k) kiritiladi. B) siljish: ketma-ketlikka qo'shimcha adenin kiritiladi. C) Soch tokchali ketma-ketlik: polimeraza yangi paydo bo'layotgan ipning ko'payishida soch tolasidan o'tadi

TLS DNK-polimeraza (C → G va C → T mutatsiyalari)

Translitsion DNK sintezi (TLS) DNK polimeraza oilasi nukleotidni ko'prikga olib keladi shafqatsiz saytlar DNK zararlanishida. Ushbu fermentning tabiiyligi tufayli TLS DNK polimeraza yuqori xatoliklarga ega. U ketma-ket siljishi yoki A yoki C asos juftlarini DNK zanjiridagi buzilgan hududga kiritishi mumkin; 3-rasmda ko'rsatilgan ss, TLS DNK polimerazasi mutatsiyani har xil yo'llar bilan keltirib chiqarishi mumkin.[3]

TLS DNK polimerazalari orasida Rev1 shablonni o'z ichiga olmagan holda sitozinni shikastlanish joyiga kiritish mexanizmiga ega. Rev1 o'qimaganligi sababli Watson va Crick basepair, u har qanday tasodifiy nukleotidni DNK ketma-ketligiga kiritishi mumkin. Ko'pgina eksperimental holatlarda Rev1 DNKni tiklash paytida C → G mutatsiyasiga javobgardir.[3] Rev1 effekti APOBEC oilasi bilan birlashtirilishi mumkin. Agar C → U mutatsion xatosi uning o'ziga xos xususiyati bilan aniqlansa glikozilaza, glikozilaza taglik juftini kesib, abasik joy hosil qiladi. Keyin TLS DNK polimeraza kirib, C → G ni induktsiya qilishi mumkin.[12] Xamirturushlarni o'rganish bo'yicha ma'lumotlarga ko'ra, Rev1 va Rev3 bazepair almashtirishlarining 98% ni va ultrabinafsha ta'siridan kelib chiqadigan mutatsiyalarning 95% ni tashkil qilishi mumkin.[13]

Pol ζ - bu eukaryotlarda gipermutatsiyani hosil qilish jarayonida Rev1 (asosan Rev1p) bilan hamkorlik qiladigan yana bir TLS DNK polimerazasi. Pol hom gomologik allel almashinuviga hissa qo'shishi uchun faraz qilingan. U mos kelmasligi sababli buzilgan yoki bo'rtib chiqqan DNK mintaqasidan chiqib ketishi va DNKdagi ma'lum zararlanish joyini chetlab o'tishi mumkin.[14] Xamirturush bo'yicha olib borilgan tadqiqotlarga ko'ra, Pol other boshqa polimerazalar natijasidan ancha tez-tez ~ 10% samaradorlik bilan turli xil mutatsiyalarni o'tkazishi mumkin. Pol ζ o'qishi mutatsiya joylarini o'tkazganda, genetik mutatsiyalar qoladi va replikatsiya keyingi bosqichiga o'tadi.[13]

Klinik ahamiyati

Kataegis ko'krak bezi saratoni bilan kasallangan bemorlar orasida keng tarqalgan bo'lib, u APOBEC mutatsion imzosini aniqlash natijalarida ko'rsatilgandek o'pka saratoni, bachadon bo'yni, bosh va bo'yin va qovuq saratonlarida ham mavjud.[3] Kataegisning saraton kasalligi qanday rivojlanganligi bo'yicha kelajakdagi tadqiqotlar uchun qanday foydali bo'lishi mumkinligini mexanizmini tushunish. Kataegisdagi yuqori naqshli mutatsiyalar tufayli tadqiqotchilar mutatsiyalarga moyil bo'lgan joylarni aniqlash uchun statistik modellarni yaratishlari mumkin.[3]

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kataegis ko'krak bezi saratoniga chalingan bemor uchun yaxshi prognoz ko'rsatkichi bo'lishi mumkin, kategis bilan kasallanganlar va bo'lmaganlar orasida umr ko'rish davomiyligi farq qiladi. Buning aniq sababi aniq emas edi. Kataegislar turli xil omillarni regulyatsiya va regulyatsiyani keltirib chiqarganligi sababli, kategislar migratsiya bilan bog'liq genni past regulyatsiya qilgan bo'lishi va shu bilan o'smaning kamroq invaziv bo'lishiga olib kelishi mumkinligi taxmin qilinmoqda.[15]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e Nik-Zaynal, Serena; Aleksandrov, Lyudmil B.; Takoz, Devid S.; Van Loo, Piter; Grinman, Kristofer D.; Reyn, Keyran; Jons, Devid; Xinton, Jonatan; Marshall, Jon (2012 yil may). "21 ta ko'krak bezi saratoni genomini shakllantiruvchi mutatsion jarayonlar". Hujayra. 149 (5): 979–993. doi:10.1016 / j.cell.2012.04.024. PMC  3414841.
  2. ^ Vang, Edvin (2013 yil noyabr). "Integral tarmoq yondashuvi yordamida saraton genomlaridagi genomik o'zgarishlarni tushunish". Saraton xatlari. 340 (2): 261–269. arXiv:1409.3263. doi:10.1016 / j.canlet.2012.11.050. PMID  23266571.
  3. ^ a b v d e f Chan, Kin; Gordenin, Dmitriy A. (2015 yil 23-noyabr). "Ko'p mutatsiyalar klasterlari: insidensiya va molekulyar mexanizmlar". Genetika fanining yillik sharhi. 49 (1): 243–267. doi:10.1146 / annurev-genet-112414-054714. ISSN  0066-4197. PMC  4710516. PMID  26631512.
  4. ^ a b Prochnov, Kortni; Branstaytter, Ronda; Klayn, Maykl G.; Gudman, Mayron F.; Chen, Xiaojiang S. (yanvar 2017). "APOBEC-2 kristalining tuzilishi va AID deaminaziga funktsional ta'siri". Tabiat. 445 (7126): 447–451. doi:10.1038 / nature05492. ISSN  0028-0836. PMID  17187054.
  5. ^ Conticello, Silvestro G.; Tomas, Korneliya J. F.; Petersen-Mahrt, Svend K.; Noyberger, Maykl S. (2005 yil fevral). "AID / APOBEC Polinukleotid (Deoksi) sitidin Deaminazlar oilasining rivojlanishi". Molekulyar biologiya va evolyutsiya. 22 (2): 367–377. doi:10.1093 / molbev / msi026. ISSN  1537-1719. PMID  15496550.
  6. ^ Smit, Garold S.; Bennett, Rayan P.; Kizilyer, Ayse; Makdugal, Uilyam M.; Prohaska, Kimberli M. (2012 yil may). "APOBEC oqsillar oilasining funktsiyalari va regulyatsiyasi". Hujayra va rivojlanish biologiyasi bo'yicha seminarlar. 23 (3): 258–268. doi:10.1016 / j.semcdb.2011.10.004. PMC  4017262. PMID  22001110.
  7. ^ a b Lada, Artem G; Dhar, Aloq; Boissi, Robert J; Xirano, Masayuki; Rubel, Aleksandr A; Rogozin, Igor B; Pavlov, Youri I (2012). "AID / APOBEC sitozin deaminazasi genomning keng katagisini keltirib chiqaradi". Biologiya to'g'ridan-to'g'ri. 7 (1): 47. doi:10.1186/1745-6150-7-47. ISSN  1745-6150. PMC  3542020. PMID  23249472.
  8. ^ a b v Casellas, Rafael; Basu, Uttiya; Yewdell, Uilyam T.; Chaudxuri, Jayanta; Robbiani, Davide F.; Di Noia, Xaver M. (mart 2016). "B hujayralaridagi mutatsiyalar, kategislar va translokatsiyalar: OITning bepushtlik faoliyatini tushunish". Tabiat sharhlari Immunologiya. 16 (3): 164–176. doi:10.1038 / nri.2016.2. ISSN  1474-1733. PMC  4871114. PMID  26898111.
  9. ^ Kullen, B. R. (2006 yil 1-fevral). "APOBEC3 antiretrovirusga qarshilik ko'rsatish omillari oilasining roli va ta'sir mexanizmi". Virusologiya jurnali. 80 (3): 1067–1076. doi:10.1128 / JVI.80.3.1067-1076.2006. ISSN  0022-538X. PMC  1346961. PMID  16414984.
  10. ^ Mbisa, J. L .; Bu, V.; Pathak, V. K. (2010 yil 15-may). "APOBEC3F va APOBEC3G turli mexanizmlar bilan OIV-1 DNK integratsiyasini inhibe qiladi". Virusologiya jurnali. 84 (10): 5250–5259. doi:10.1128 / JVI.02358-09. ISSN  0022-538X. PMC  2863843. PMID  20219927.
  11. ^ Berns, Maykl B; Temiz, Nuri A; Xarris, Ruben S (2013 yil sentyabr). "Odamning ko'plab saraton kasalligida APOBEC3B mutagenezi uchun dalillar". Tabiat genetikasi. 45 (9): 977–983. doi:10.1038 / ng.2701. ISSN  1061-4036. PMC  3902892. PMID  23852168.
  12. ^ a b Roberts, Stiven A.; Gordenin, Dmitriy A. (2014 yil dekabr). "Inson saraton genomlaridagi gipermutatsiya: izlar va mexanizmlar". Tabiat sharhlari saraton kasalligi. 14 (12): 786–800. doi:10.1038 / nrc3816. ISSN  1474-175X. PMC  4280484. PMID  25568919.
  13. ^ a b Lourens, Kristofer V. (iyun 2002). "DNK polimeraza g va Rev1 oqsilining uyali rollari". DNKni tiklash. 1 (6): 425–435. doi:10.1016 / S1568-7864 (02) 00038-1.
  14. ^ Waters, L. S .; Minesinger, B. K .; Wiltrout, M. E.; D'Souza, S .; Woodruff, R. V.; Walker, G. C. (2009 yil 1 mart). "Eukaryotik translesion polimerazalar va ularning roli va DNKning zararlanishiga bardoshlikdagi regulyatsiyasi". Mikrobiologiya va molekulyar biologiya sharhlari. 73 (1): 134–154. doi:10.1128 / MMBR.00034-08. ISSN  1092-2172. PMC  2650891. PMID  19258535.
  15. ^ D'Antonio, Matteo; Tamayo, Pablo; Mesirov, Jill P.; Frazer, Kelli A. (iyul 2016). "Ko'krak bezi saratonida Kataegis ekspression imzosi kech boshlanishi, prognozi yaxshiroq va HER2 darajasining yuqoriligi bilan bog'liq". Hujayra hisobotlari. 16 (3): 672–683. doi:10.1016 / j.celrep.2016.06.026. PMC  4972030. PMID  27373164.

Tashqi havolalar

  • "Kataegis nima?" - Sanger instituti doktori Serena Nik-Zaynal ko'plab ko'krak saratoni rivojlanishida ishtirok etadigan yangi jarayonni tushuntiradi.