Filantotoksin - Philanthotoxin

PhTX-433
Philanthotoxin.png
Ismlar
IUPAC nomi
N-[(2S) -1- [4- [3- (3-Aminopropilamino) propilamino] butilamino] -3- (4-gidroksifenil) -1-oksopropan-2-yl] butanamid
Identifikatorlar
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
Xususiyatlari
C23H41N5O3
Molyar massa435,603 g / mol
Boshqacha ko'rsatilmagan hollar bundan mustasno, ulardagi materiallar uchun ma'lumotlar keltirilgan standart holat (25 ° C [77 ° F], 100 kPa da).
☒N tasdiqlang (nima bu tekshirishY☒N ?)
Infobox ma'lumotnomalari

Filantotoksinlar Misr yakkaxon zaharining tarkibiy qismlari ari Filantus uchburchagi, odatda Evropa beewolf. Filantotoksinlar poliamin zaharli moddalar, zaharli moddalar va o'rgimchaklar zaharidan ajratilgan toksinlar guruhi, ular zudlik bilan, lekin qaytarib berilishi mumkin falaj ularning o'ljasi ..[1] PhTX-433 nomi bilan ham tanilgan b-filantotoksin zahardan tozalanadigan eng faol filantotoksin hisoblanadi.[2] PhTX-433 qo'zg'atuvchi neyrotransmitter ion kanallarini tanlab blokirovka qilish bilan ishlaydi,[3] shu jumladan nikotinik atsetilxolin retseptorlari (nAChR) va ionotropik glutamat retseptorlari (iGluRs).[4] Sintetik analoglar, shu jumladan PhTX-343 va PhTX-12, selektivlikni yaxshilash uchun ishlab chiqilgan.[3] Da TUSHUNARLI50 filantotoksinlarning qiymatlari analoglar va retseptorlarning subbirlik tarkibi, IC o'rtasida farq qiladi50 tabiiy ravishda ifoda etilgan iGluR AMPA retseptoridagi PhTX-433 qiymati chigirtka oyoq mushaklari 18 mM va IC50 kalamush nAChR-laridagi qiymat 1 mM ni tashkil qiladi.[5][6]

Biologik kontekst

Evropadagi beefolf urg'ochi shol o'ljasi bilan o'z avlodlari uchun mo'ljallangan

Uyasi ayol Filantus uchburchagi yirtqichlar o'ljani falaj qilish uchun filantotoksin o'z ichiga olgan zahardan foydalanadi (odatda ishlaydigan asalarilar) Apis mellifera boshqa turlar to'planishi mumkin), to'g'ridan-to'g'ri artikulyar membranalar orqali old oyoqlarning orqasida tishlash orqali. Keyin urg'ochi falajlangan o'ljani bolasi bilan boqish uchun o'z uyasiga olib boradi.[7] Glutamat retseptorlari ion kanallarini blokirovka qilish orqali zahardagi filantotoksinlarning hasharotlar skelet mushaklarini falaj qilish qobiliyati bu jarayonni amalga oshirishga imkon beradi.[8] Lichinka hasharotlari paralit bo'lgan asalarilar paydo bo'lganida ularga oziq-ovqat manbai sifatida ishonadilar. Paralitik ari yirtqichi bir muncha vaqt saqlanishi mumkin va qo'ziqorin yoki bakterial infestatsiya tufayli buzilib ketmaslik uchun ona ari tomonidan muntazam ravishda ta'minlanadi. O'zlarining nasllarini beradigan o'ljani zudlik bilan o'ldirish o'rniga falaj qiladigan boshqa yirtqich ari turlarida buzilish kimyoviy falaj jarayoni tufayli sezilarli darajada kechiktiriladi. Shu bilan birga, Beewolves tomonidan asalarilar o'ljasini ta'minlash tahlili shuni ko'rsatdiki, buzilishning oldini olish uchun faqat falaj etarli emas va qo'shimcha saqlash usullari urg'ochilar tomonidan davolash bilan bog'liq.[9]

Ta'sir mexanizmi

Filantotoksinlar teskari ravishda inhibe qiladi AMPA ("kvisqualat retseptorlari" deb ham ataladi), kainate va NMDA ionotropik glutamat retseptorlari (iGluRs) ..[4] Filantotoksinlar hidrofob aromatik bosh guruhiga va gidrofil poliamin dumiga ega bo'lib, ular ion kanali ichida bog'lanish orqali iGluRlarni inhibe qilishlariga imkon beradi.[10] Ning azot atomlari poliamin quyruq kation-selektiv kanal teshigidagi salbiy zaryadlangan yoki qutbli aminokislotalar bilan ta'sir o'tkazish uchun taklif qilingan. Xushbo'y bosh guruhi molekulani kanalga hujayra tashqari kirish qismiga o'rnatadi.[11] Inhibisyon tashqi bilan bog'lanish orqali ham sodir bo'lishi mumkin allosterik poliamin bilan bog'lanish joyi.[6] IGluR ning subunit tarkibi filantotoksinlarning samaradorligiga katta ta'sir ko'rsatadi. Masalan, GluA2 subbirligidan mahrum bo'lgan AMPA retseptorlari PhTX-433 ga juda sezgir, GluA2 subbirligini o'z ichiga olgan retseptorlari asosan befarq.[4] Filantotoksin molekulalari va glutamat retseptorlari bilan biriktirilgan ion kanallari o'rtasida yuzaga keladigan aniq o'zaro ta'sirlarni o'rganish shuni ko'rsatdiki, molekulalar kanalning eng tor mintaqasiga bog'lanib, shu bilan ion oqimini to'sib qo'yishi mumkin va membrana salohiyati toksin-retseptorlari ta'sirida muhim ahamiyatga ega. , PhTX'larni iGluR'larning yuqori voltajga bog'liq antagonistlariga aylantirish.[12] PhTX-433 asosan umurtqali va hasharot nAChR-larini inhibe qiladi raqobatsiz ion kanalini ochiq konformatsiyasida blokirovka qilish.[13][14] Qo'zg'atuvchi ionli kanal bilan bog'langan retseptorlarning bloklanishi yoki inhibisyoni, ariq ovida skelet mushaklari falajiga olib keladi.[1]

Biologik filantotoksin tuzilishini aniqlash paytida hosil bo'lgan filantotoksin izomerlari. PhTX-433, ari zaharidan ajratilgan toksinning biologik faol shakli bilan bir xil ekanligi aniqlandi.
Filantotoksinlar turli xil samaradorlik va subunit selektivligi bilan turli xil sintetik analoglarni ishlab chiqarish uchun tahrir qilinishi mumkin bo'lgan to'rtta mintaqaga ega. 4-3-3 dumaloq (termospermin) mintaqadagi nitrogenlarni ajratadigan metilenlar sonini tavsiflaydi.

Izolyatsiya va sintez

PhTX-433 1988 yilda Eldefrawi va uning hamkasblari tomonidan tizimli ravishda yoritilgan va sintez qilingan. PhTX-433 urg'ochi zaharli bezlarini ajratib olish va tizimli identifikatsiyalash uchun fraktsiyalangan teskari fazali HPLC va fraktsiyalar farmakologik faollik uchun sinovdan o'tkazildi. Xuddi shu usul yordamida eng farmakologik jihatdan faol namuna qayta fraktsiyalangan. UV spektri va H1NMR tahlil tuzilish a dan iborat ekanligini aniqladi butirl /tirosil /poliamin ketma-ketlik. Uchta izomer, PhTX-433, PhTX-343 va PhTX-334 (ushbu bo'limning yuqori o'ng qismidagi rasmga qarang) mumkin bo'lgan nomzod tuzilmalari deb aniqlandi va uchalasi ham sintez qilindi. PhTX-433, fraksiyonizasyondan ajratilgan tabiiy mahsulot bilan bir xil ekanligi aniqlandi H1NMR, Ommaviy spektometriya, HPLC va biologik faollik. Shuning uchun PhTX-433 eng biologik faol tabiiy filantotoksinning tuzilishi sifatida belgilandi.[15] PhTX-433 da kuchli retseptorlari subtipi selektivligi yo'qligi sababli, turli xil analoglar potentsial farmakologik ekspluatatsiya uchun nomzod sifatida sintez qilingan.[10] Filantotoksinlarni o'zgartirish mumkin bo'lgan to'rtta mintaqa mavjud (ushbu bo'limning pastki o'ng qismidagi rasmga qarang); poliamin zanjiridagi nitrogenlarning soni sintetik analoglar orasidagi eng keng tarqalgan farqdir.[10] Eng ko'p sintez qilingan va o'rganilayotgan analog PhTX-433 ga o'xshash xususiyatlarga ega bo'lgan PhTX-343.[10] Shunisi e'tiborga loyiqki, filantoksin va uning sintetik analoglari o'xshash poliamin toksinlaridan kichikroq veb-o'rgimchak zaharlar va argiotoksinlarni o'z ichiga oladi va ularni sintez qilish osonroq.[15]

Tarixiy kontekst

Venomlar gimenoptera turlari xitoy, koreys va qadimgi yunon va misrlarning an'anaviy tibbiyot amaliyotlarida miloddan avvalgi 1000-3000 yillarda turli xil kasalliklarni, shu jumladan turli xil asab kasalliklarini davolash uchun ishlatilgan.[12] Farmakologik foydasi uchun qisman qadrlangan asalarilar va arilar qadimgi Misr san'ati va mifologiyasida katta o'rin egallab, iyerogliflar, tulkiklar va haykalchalar bilan tasvirlangan.[16]

Zamonaviy foydalanish

Ionotropik glutamatni o'rganish (iGlu; AMPA ) filantotoksinlarni vosita sifatida ishlatadigan nACh retseptorlari 1980 yildan beri davom etib kelmoqda.[12] Analoglari TUSHUNARLI50 past nano-molyar va piko-molyar diapazondagi qiymatlar aniqlandi va o'rganildi.[10] Sintetik filantotoksinlar aniq retseptorlari subtipi selektivligi potentsiali bilan birgalikda nAChR va iGluRs uchun juda kuchli va selektiv inhibitorlar sifatida ishlatilishi mumkin. Glutamat asosiy qo'zg'atuvchidir neyrotransmitter sutemizuvchilar miyasida va vositachilikda ishtirok etgan asab kasalliklari va neyrodejenerativ kasalliklar.[15] IGluR antagonistlarini antikonvulsanlar, mushak gevşetici va miya ishemik shikastlanishidan himoya qilish uchun vositalar sifatida terapevtik rivojlanishiga katta qiziqish bor.[15] Shuning uchun filantotoksinlarni o'rganish asosan ularning kuchli antagonistik ta'siriga qaratilgan iGlu umurtqasiz va umurtqali hayvonlarning asab tizimidagi retseptorlari, chunki bu retseptorlarning g'ayritabiiy faollashishi Altsgeymer kasalligi, qon tomir, epilepsiya, neyropatik og'riq, Parkinson kasalligi va shizofreniya.[12] Ochiq ionotropik retseptorlari kanallarini to'sib, filantotoksinlar patologik nevrologik sharoitlar bilan bog'liq bo'lgan ortiqcha ochilishni mo'tadil qilishi va potentsial zararli kaltsiy oqimining oldini olishlari mumkinCa2+ ), ni natijasida neyroprotektsiya. Shunisi e'tiborga loyiqki, bu Altsgeymer preparatiga o'xshash ta'sir mexanizmi Memantin, Aljiemer kasalligini simptomatik davolashda yaxshi klinik natijalarga erishdi.[12] Bundan tashqari, nAChRlar hasharotlarning asosiy qo'zg'atuvchi nörotransmitterli eshik kanallari bo'lganligi sababli, filantotoksinlar insektitsid sifatida ishlab chiqilishi mumkin.[11][10] Tabiiy ravishda paydo bo'lgan PhTX-433 ning past o'ziga xosligi PhTX-433 hasharotlar rivojlanishida katta to'siq bo'ldi.[15]

Adabiyotlar

  1. ^ a b Strømgaard K, Jensen LS, Vogensen SB (mart 2005). "Poliamin toksinlari: ionotrop retseptorlari uchun selektiv ligandlarning rivojlanishi". Toksikon. 45 (3): 249–54. doi:10.1016 / j.toxicon.2004.11.013. PMID  15683862.
  2. ^ Piek T (1982). "delta-filantotoksin, ion kanallarining yarim qaytarilmas bloker". Qiyosiy biokimyo va fiziologiya. C. 72 (2): 311–5. doi:10.1016/0306-4492(82)90098-3. PMID  6128152.
  3. ^ a b Kachel HS, Franzyk H, Strømgaard K, Tixonov DB, Mellor IR (yanvar 2014). "Filantotoksinlar tomonidan neyronik asetilxolin retseptorlari subunitiga bog'liq inhibatsiyasi". Biofizika jurnali. 106 (2): 338a. Bibcode:2014BpJ ... 106..338K. doi:10.1016 / j.bpj.2013.11.1935 yil.
  4. ^ a b v Kachel HS, Patel RN, Franzyk H, Mellor IR (noyabr 2016). "Filantotoksinlarning nikotin atsetilxolin retseptorlari bloki ularning subbirlik tarkibiga juda bog'liq". Ilmiy ma'ruzalar. 6: 38116. Bibcode:2016 yil NatSR ... 638116K. doi:10.1038 / srep38116. PMC  5128878. PMID  27901080.
  5. ^ Bruce M, Bukownik R, Eldefrawi AT, Eldefrawi ME, Goodnow R, Kallimopoulos T va boshq. (1990). "Wasp toksin filantotoksin analoglarining tuzilish-faollik munosabatlari: kvisvalat retseptorlarining raqobatbardosh bo'lmagan antagonistlari". Toksikon. 28 (11): 1333–46. doi:10.1016 / 0041-0101 (90) 90098-r. PMID  1965063.
  6. ^ a b Anis N, Sherby S, Goodnow R, Niwa M, Konno K, Kallimopoulos T va boshq. (1990 yil sentyabr). "N-metil-D-aspartat va nikotinik atsetilxolin retseptorlari bo'yicha filantotoksin analoglari va poliaminlarning tuzilish-faollik munosabatlari". Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 254 (3): 764–73. PMID  2168484.
  7. ^ "Filanthus uchburchagi (Fabricius, 1775) | BWARS". www.bwars.com. Olingan 2020-04-24.
  8. ^ Eldefrawi ME, Anis NA, Eldefrawi AT (1993). "Glutamat retseptorlari inhibitörleri potentsial hasharotlar sifatida". Hasharotlar biokimyosi va fiziologiyasi arxivi. 22 (1–2): 25–39. doi:10.1002 / arch.940220105. PMID  8431599.
  9. ^ Strohm E, Linsenmair KE (2001). "Evropa bevurining urg'ochilari o'zlarining asalarilar o'ljasini raqobatdosh zamburug'larga qarshi himoya qiladilar". Ekologik entomologiya. 26 (2): 198–203. doi:10.1046 / j.1365-2311.2001.00300.x.
  10. ^ a b v d e f Kachel HS. Filantotoksin analoglari bilan sutemizuvchilarning nikotinik atsetilxolin retseptorlarini inhibe qilishiga subbirlik tarkibi kuchli ta'sir ko'rsatadi. (Doktorlik dissertatsiyasi). Nottingem universiteti.
  11. ^ a b Kachel HS, Bukingem SD, Sattelle DB (dekabr 2018). "Hasharot toksinlari - selektiv farmakologik vositalar va dori / kimyoviy qo'rg'oshinlar". Hasharotlar haqidagi hozirgi fikr. Neuroscience * hasharotlar bio-ilhomlantiruvchi mikro va nanotexnologiyalar. 30: 93–98. doi:10.1016 / j.cois.2018.10.001. PMID  30553492.
  12. ^ a b v d e Silva J, Monge-Fuentes V, Gomes F, Lopes K, dos Anjos L, Campos G va boshq. (Avgust 2015). "Neyrodejenerativ kasalliklarni davolashning farmakologik alternativalari: ari va ari zaharli moddalari va ularning tarkibiy qismlari yangi neyroaktiv vositalar sifatida". Toksinlar. 7 (8): 3179–209. doi:10.3390 / toksinlar 7083179. PMC  4549745. PMID  26295258.
  13. ^ Jayaraman V, Usherwood PN, Gess GP (1999 yil avgust). "Filantotoksin-343 tomonidan nikotinik atsetilxolin retseptorlari inhibatsiyasi: lazer-impulsli fotoliz texnikasi yordamida mikrosaniyadagi vaqt mintaqasida kinetik tadqiqotlar". Biokimyo. 38 (35): 11406–14. doi:10.1021 / bi991219x. PMID  10471291.
  14. ^ Rozental R, Scoble GT, Albuquerque EX, Idriss M, Sherby S, Sattelle DB va boshq. (1989 yil aprel). "Filantotoksin bilan umurtqali hayvonlar va hasharotlarning nikotin atsetilxolin retseptorlarini allosterik inhibatsiyasi". Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 249 (1): 123–30. PMID  2468760.
  15. ^ a b v d e Eldefrawi AT, Eldefrawi ME, Konno K, Mansur NA, Nakanishi K, Oltz E, Usherwood PN (iyul 1988). "Glyutamat retseptorlari antagonistining isi zaharida tuzilishi va sintezi". Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 85 (13): 4910–3. Bibcode:1988 yil PNAS ... 85.4910E. doi:10.1073 / pnas.85.13.4910. PMC  280547. PMID  2838850.
  16. ^ Lobban R (2013). "Sharh: Misrdagi asalarilar" (PDF). ribeekeeper.org.