Qarshilik mutatsiyasi - Resistance mutation

Preparatga qarshilik

A qarshilik mutatsiyasi a mutatsiya a virus gen bu virusni davolash bilan chidamli bo'lishiga imkon beradi antiviral preparat. Atamasi birinchi marta boshqaruvida ishlatilgan OIV, genom sekvensiyasi muntazam ravishda giyohvandlikka chidamliligini izlash uchun ishlatilgan birinchi virus. Yuqtirish paytida virus yuqadi va dastlabki muddat ichida takrorlana boshlaydi hujayra. Keyingi hujayralar yuqtirilgandan so'ng, virus genomida tasodifiy mutatsiyalar paydo bo'ladi.[1] Ushbu mutatsiyalar to'plana boshlagach, virusga qarshi usullar o'ldiradi yovvoyi turi shtamm, ammo asl virusning bir yoki bir nechta mutatsiyalangan shakllarini o'ldirishga qodir emas. Ayni paytda qarshilik mutatsiyasi yuzaga keldi, chunki virusning yangi turi endi asl virusni o'ldiradigan antiviral davolashga chidamli.[1] Qarshilik mutatsiyalari OITSda mutatsiyaning yuqori darajasi va umumiy populyatsiyada keng tarqalganligi sababli aniq va keng o'rganilgan. Hozirgi kunda qarshilik mutatsiyasi o'rganilmoqda bakteriologiya va parazitologiya.

Mexanizmlar

Qarshilik mutatsiyalari bir nechta mexanizmlar orqali bitta nukleotid o'rnini bosishidan kombinatsiyasiga qadar sodir bo'lishi mumkin aminokislota almashtirish, o'chirish va qo'shimchalar.[1] Vaqt o'tishi bilan, ushbu yangi genetik chiziqlar, agar ularga qarshi qo'llaniladigan davolanishga chidamli bo'lib qolsa, davom etadi. Patogenlar umumiy xostda davolanishni ma'qullashi va ularga chidamli bo'lishlari ko'rsatildi genotiplar orqali chastotaga bog'liq tanlov.[2] Bundan tashqari, retrovirus rejimiga qat'iy rioya qilish retrovirusga qarshi mutatsiyalarning kuchli pasayishi bilan bog'liq.[3] OIV infektsiyasini davolash uchun ishlatiladigan beshta dori turi mavjud va qarshilik mutatsiyalari ushbu muolajalarning samaradorligini ham ta'sir qilishi mumkin.

  • Kirish inhibitörleri OIVning maqsad hujayralariga kirish qobiliyatini blokirovka qilish. OIV hujayraga kirish uchun T hujayrasidagi CD4 retseptorlari yoki CCR5 / CXCR4 ko-retseptorlari bilan bog'lanishi kerak. Ular shuningdek, virusli va hujayra membranalarining birlashishini bloklashi mumkin. Kirish inhibitörleri T hujayrasi membranasidagi oqsil qoldiqlarini OIV bilan mos kelmaydigan qilib o'zgartiradi va shu bilan virus genomini kiritishni bloklaydi.[4]
  • Nukleosidning teskari transkriptaz inhibitörleri (NRTI) faol NRTI trifosfat bosqichiga aylantiradigan uyali fermentlar tomonidan fosforillanadi. NRTI faollashtirilganda, ular OIV bilan teskari transkripsiyasi paytida qo'shiladigan uyali nukleozidlar bilan to'ldirilishi kerak. NRTI transkripsiya qilinayotgan qatorga qo'shilganda, bu teskari transkripsiyaning to'xtatilishiga olib keladi.[5] Bu OIVni o'z genomini mezbon hujayraga qo'shilishining oldini oladi.
  • Nukleozid bo'lmagan teskari transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) teskari transkriptazni undagi allosterik joy bilan bog'lash orqali inhibe qiladi. Nukleozid bo'lmagan teskari transkriptaza inhibitori rejimini to'xtatish OIV-1 ning dori-darmonlarga chidamli shakli uchun selektsiya qilishda katta xavf tug'diradi.[6] OIV-1 tarkibidagi K103N mutatsiyasi gidrofob cho'ntagiga olib keladi, unda NNRTI teskari transkriptazda ferment faolligini inhibe qilish uchun vodorod aloqasi yordamida yopiladi. Ga kirish imkonisiz allosterik sayt, NNRTI samarali bo'lmaydi.[1]
  • Integraz inhibitörleri OIV-integraza fermentining virusli genomini xost xromosomasiga qo'shilishining oldini olish. Ferment tarkibida viruslar bilan kodlangan DNK bilan bog'lanish uchun juda zarur bo'lgan katalitik yadro deb nomlangan juda konservalangan mintaqa mavjud. Integraza ingibitorlari katalitik yadroning DNKning fosfodiester omurgasi bilan kovalent bog'lanish hosil bo'lishini bloklaydi.[7] Natijada, virusli DNKni xost genomiga qo'shib bo'lmaydi.
  • Proteaz ingibitorlari OIV-da Gag va Gagpol deb nomlanuvchi ikkita muhim prekursor oqsilining yetilmagan shakllanishiga olib keladi. Ushbu oqsillar viruslar tuzilishini saqlab qolish va fermentlarni yaratish uchun juda muhimdir. Proteaza inhibitörleri virusli proteazning faol joyiga bog'lanib, Gag va Gagpol oqsillarini parchalanishini oldini oladi. Natijada infektsiyasiz virusli zarralar hosil bo'ladi.[8]

Boshqa viruslarda

Qarshilik mutatsiyalari OIV-dan tashqari ko'plab viruslarda uchraydi va muammoli bo'lib qoladi. Bunday viruslarning taniqli misollariga quyidagilar kiradi oddiy herpes virus va gepatit B virusi.[9] Herpes virusida dorilar asosan virusli DNK polimeraziga qaratilgan. Natijada, virusli DNK polimerazasida ushbu dorilarga chidamli bo'lgan mutatsiyalar tanlanadi, natijada davolanishning to'liq qarshiligini keltirib chiqarishi mumkin. Gepatit B da nukleosid va nukleotid analoglari virus transkripsiyasining erta tugashiga olib keladi. Virusli teskari transkriptazadagi mutatsiyalar fermentni ushbu funktsional bo'lmagan analoglarni o'zlarining tabiiy analoglari foydasiga kiritmasligiga olib kelishi mumkin. Agar bu mutatsiya yuz bersa, transkriptsiya to'xtatilmaydi va virusli oqsillar paydo bo'lishi mumkin.

Tadqiqot dasturlari

  • Tadqiqot gepatit B Xitoy aholisida virusdagi qarshilik mutatsiyalarining replikatsiyasi va genotipi bilan bog'liqligi o'rganildi. Umumiy mutatsiyalar va ularning shakllari to'g'risida tushuncha olishga yordam berdi. Nukleosidli dori bilan davolanadigan bemorlar tanlab olindi va virusli genomni ketma-ketlashtirish uchun floresans PCR va Sanger sekvensiyasidan foydalanildi. Ushbu ketma-ketliklar ma'lum bo'lgan gepatit B sekanslari bilan taqqoslandi Genbank qarshilik namunalarini tahlil qilish uchun. Ko'pgina bemorlarning umumiy mutatsiyaga uchraganligi va ko'pchilik oddiy nukleosid preparatiga to'liq qarshilik ko'rsatgani ko'rsatildi. Mutatsion naqshlar haqida tushuncha olishdan tashqari, ushbu tadqiqot surunkali virusli kasalliklarni davolash uchun bir nechta turdagi dorilarni qo'llash muhimligini ta'kidlaydi.[10]
  • OIVni davolashning muhim qismi bemorlarga xos dorilarni tikishdir. Tadqiqot eng keng tarqalgan qarshilik mutatsiyalarini aniqladi, shuning uchun parvarishlash testlari bemorning qarshilik mutatsiyasini aniqlay oladi va shu bilan ularning provayderiga davolanishni moslashtirishga imkon beradi. Ushbu parvarishlash testi, ehtimol kambag'al joylarda OIV bilan davolanishni sezilarli darajada yaxshilaydigan arzon tahlil bo'lishi mumkin. Tadqiqotchilar NRTI, NNRTI va proteaz inhibitörlerine nisbatan eng keng tarqalgan qarshilik mutatsiyalarini aniqlash uchun butun dunyo bo'ylab minglab odamlarning ketma-ketliklarining ma'lumotlar to'plamidan foydalanganlar. Odatda ikkita NRTI mutatsiyasi va to'rtta NNRTI mutatsiyasi topildi, ularni endi arzon parvarishlash nuqtasi yordamida tekshirish mumkin.[11] Bu, ayniqsa, qashshoq joylarda tibbiy xizmat sifati va samaradorligini sezilarli darajada yaxshilaydi.

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d Klavl, Fransua. "OIV bilan giyohvandlikka qarshi kurashish mexanizmlari: astar" (PDF). Shifokorlarning tadqiqot tarmog'i. Shifokorlar tadqiqot tarmog'i Inc. Olingan 6 fevral 2016.
  2. ^ Bangxem, Jenni; Obbard, Darren; Kim, Kang-Vuk; Xadril, Penelopa; Jiggins, Frensis (2007 yil 22-avgust). "Drosophila melanogasterda virusga qarshi qarshilik mutatsiyasining yoshi va evolyutsiyasi". Ish yuritish: Biologiya fanlari. 274 (1621): 2027–2034. doi:10.1098 / rspb.2007.0611. PMC  1914336. PMID  17550883.
  3. ^ Harrigan, P .; Xogg, Robert; Dong, Vinni; Yip, Benita; Vaynxoven, Brayan; Vudvord, Jastin; Brom, Chanson; Brom, Zabrina; Mo, Tereza; Aleksandr, Kris; Montaner, Xulio (2005 yil 1-fevral). "Uch karra antiretrovirus terapiyasini boshlaydigan katta antiretrovirus-naif kohortda OIV-ning giyohvandlikka qarshi mutatsiyasini bashorat qiluvchilar". Yuqumli kasalliklar jurnali. 151 (3): 339–347.
  4. ^ Briz, Veronika; Poveda, Eva; Soriano, Vinsent (2006-04-01). "OIVga kirish inhibitörleri: ta'sir mexanizmlari va qarshilik yo'llari". Antimikrobiyal kimyoviy terapiya jurnali. 57 (4): 619–627. doi:10.1093 / jac / dkl027. ISSN  0305-7453. PMID  16464888.
  5. ^ Maga, Jovanni; Radi, Marko; Jerar, Mari-Alin; Botta, Mauritsio; Ennifar, Erik (2010-03-30). "Yangi harakat mexanizmiga ega bo'lgan OIV-1 RT inhibitörleri: Nukleotid substrat bilan raqobatlashadigan NNRTI". Viruslar. 2 (4): 880–899. doi:10.3390 / v2040880. ISSN  1999-4915. PMC  3185657. PMID  21994659.
  6. ^ Xare, S Bredli; Mellors, Jon; Krambrink, Emi; Su, Zhaohui; Eng chang'ichi, Daniel; Margolis, Devid M.; Patel, Sheran S.; Barnas, Duglas; Frenkel, Liza; Kumbs, Robert V.; Aweeka, Francesca; Morse, Gen D.; Xas, Devid V.; Bolts, Valeriya; Palmer, Sara; Tobut, Jon; Havlir, Diane V. (2008 yil avgust). "Virusli ravishda bostiruvchi antiretrovirus terapiyasi to'xtatilgandan so'ng teskari transkriptaz inhibitori - OIVga chidamli OIV-1ni aniqlash". Klinik yuqumli kasalliklar. 47 (3): 421–424. doi:10.1086/589867. PMC  2586907. PMID  18558886.
  7. ^ Xiks, Charlz; Gulik, Roy M. (2009-04-01). "Raltegravir: Birinchi OIVning 1-turdagi integratsiyasini inhibitori". Klinik yuqumli kasalliklar. 48 (7): 931–939. doi:10.1086/597290. ISSN  1058-4838. PMID  19231980.
  8. ^ van Maarseven, Noortje; Boucher, Charlz (2006-01-01). Geretti, Anna Mariya (tahrir). Proteaza inhibitörlerine qarshilik. London: Mediscript. ISBN  9780955166907. PMID  21249774.
  9. ^ Strasfeld, Lin; Chou, Sunven (2010-06-01). "Antiviral dori-darmonlarga chidamliligi: mexanizmlari va klinik ta'siri". Shimoliy Amerikaning yuqumli kasalliklar klinikalari. 24 (2): 413–437. doi:10.1016 / j.idc.2010.01.001. ISSN  0891-5520. PMC  2871161. PMID  20466277.
  10. ^ U, Xiaohong; Vang, tish; Xuang, Bin; Chen, Peyson; Zhong, Liangying (2015-06-15). "Gepatit B virusining qarshilik mutatsiyalarini aniqlash va tahlil qilish". Xalqaro klinik va eksperimental tibbiyot jurnali. 8 (6): 9630–9639. ISSN  1940-5901. PMC  4538069. PMID  26309637.
  11. ^ Ri, Su-Yon; Iordaniya, Maykl R.; Ko'taradi, Elliot; Chua, Arlen; Parkin, Nil; Kantor, Rami; Zyl, Gert U. Van; Mukui, Irene; Hosseinipour, Mina C. (2015). "OIV-1 dori-darmonlarga qarshilik mutatsiyalari: parvarish bo'yicha genotipik qarshilik sinovlari uchun potentsial dasturlar". PLOS ONE. 10 (12): e0145772. doi:10.1371 / journal.pone.0145772. PMC  4696791. PMID  26717411.

Tashqi havolalar