Tropomiyozin retseptorlari kinaz A - Tropomyosin receptor kinase A

NTRK1
PBB Protein NTRK1 image.jpg
Mavjud tuzilmalar
PDBOrtholog qidiruvi: PDBe RCSB
Identifikatorlar
TaxalluslarNTRK1, MTC, TRK, TRK1, TRKA, Trk-A, p140-TrkA, neyrotrofik retseptorlari tirozin kinaz 1
Tashqi identifikatorlarOMIM: 191315 MGI: 97383 HomoloGene: 1898 Generkartalar: NTRK1
Gen joylashuvi (odam)
Xromosoma 1 (odam)
Chr.Xromosoma 1 (odam)[1]
Xromosoma 1 (odam)
NTRK1 uchun genomik joylashuv
NTRK1 uchun genomik joylashuv
Band1q23.1Boshlang156,815,640 bp[1]
Oxiri156,881,850 bp[1]
RNK ekspressioni naqsh
PBB GE NTRK1 208605 s da fs.png
Qo'shimcha ma'lumotni ifodalash ma'lumotlari
Ortologlar
TurlarInsonSichqoncha
Entrez

4914

18211

Ansambl

ENSG00000198400

ENSMUSG00000028072

UniProt

P04629

Q3UFB7

RefSeq (mRNA)

NM_002529
NM_001007792
NM_001012331

NM_001033124

RefSeq (oqsil)

NP_001007793
NP_001012331
NP_002520

NP_001028296

Joylashuv (UCSC)Chr 1: 156.82 - 156.88 MbChr 3: 87.78 - 87.8 Mb
PubMed qidirmoq[3][4]
Vikidata
Insonni ko'rish / tahrirlashSichqonchani ko'rish / tahrirlash

Tropomiyozin retseptorlari kinaz A (TrkA),[5] shuningdek, nomi bilan tanilgan yuqori yaqinlik asab o'sish faktori retseptorlari, neyrotrofik tirozin kinaz retseptorlari 1-turi, yoki TRK1-o'zgaruvchan tirozin kinaz oqsili a oqsil odamlarda kodlanganligi NTRK1 gen.[6]

Ushbu gen. A'zosini kodlaydi nörotrofik tirozin kinaz retseptorlari (NTKR) oilasi. Ushbu kinaz membrana bilan bog'langan retseptordir neyrotrofin biriktiruvchi, o'zini fosforillaydi (avtofosforillanish ) va a'zolari MAPK yo'li. Ushbu kinazning mavjudligi hujayralarni differentsiatsiyasiga olib keladi va sezgir neyron subtiplarini aniqlashda rol o'ynashi mumkin. Ushbu genning mutatsiyalari bilan bog'liq bo'lgan anhidroz bilan og'rig'iga tug'ma befarqligi, o'zini buzadigan xatti-harakatlar, intellektual nogironlik va / yoki kognitiv nuqsonlar va aniq saraton. Ushbu genning muqobil transkripsiyali qo'shilish variantlari topilgan, ammo hozirgi kungacha faqat uchta xarakteristikaga ega.[7]

Funktsiya

TrkA yuqori yaqinlik katalitik retseptorlari uchun neyrotrofin, Asab o'sishi omili yoki "NGF". Shunday qilib, u o'z ichiga olgan NGF ning ko'p ta'siriga vositachilik qiladi neyronal farqlash va oldini olish dasturlashtirilgan hujayralar o'limi.

Oila a'zolari

TrkA tarkibiga oqsil kinazlari oilasining bir qismi kiradi TrkB va TrkC. Shuningdek, NGF bilan tizimli ravishda bog'liq bo'lgan boshqa neyrotrofik omillar mavjud: BDNF (Miyadan hosil bo'lgan neyrotrofik omil uchun), NT-3 (neyrotrofin-3 uchun) va NT-4 (neyrotrofin-4 uchun). TrkA NGF ta'siriga vositachilik qilar ekan, TrkB bilan bog'langan va faollashtirilgan BDNF, NT-4 va NT-3. Bundan tashqari, TrkC bog'laydi va NT-3 bilan faollashadi.[8]

TrkA dan tashqari yana bitta NGF retseptorlari mavjud, ular "LNGFR " (uchun "Afsuslanish darajasi past bo'lgan asab o'sishining retseptorlari "TrkA" dan farqli o'laroq, LNGFR NGF biologiyasida biroz aniqroq rol o'ynaydi. Ba'zi tadqiqotchilar LNGFR ni bog'lashini va neyrotrofinlar uchun "cho'kma" vazifasini bajarishini ko'rsatdilar. Shuning uchun ham LNGFR, ham Trk retseptorlarini ifodalaydigan hujayralar bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, ular neyrotrofinning yuqori "mikrokonsentratsiyasi" ga ega ekanligi bilan bir qatorda, agar birgalikda ifoda etilgan TrkA bo'lmaganida, LNGFR hujayraning apoptoz orqali o'lishiga ishora qilishi mumkinligi ham ko'rsatilgan - shuning uchun hujayralarni ifoda etuvchi hujayralar Trk retseptorlari bo'lmaganda LNGFR neyrotrofin ishtirokida yashashdan ko'ra o'lishi mumkin.

Kasallikdagi roli

Dastlab TrkA yo'g'on ichak o'simtasidan klonlangan; saraton translokatsiya orqali sodir bo'ldi, natijada TrkA kinaz domenining faollashuvi sodir bo'ldi. Biroq, TrkA o'zi kabi ko'rinmaydi onkogen.[iqtibos kerak ]

Bir tadqiqotda TrkA retseptorlari umuman yo'qligi aniqlandi keratokonus - ta'sirlangan shox parda, shu bilan birga repressor izoformasi darajasi Sp3 transkripsiyasi koeffitsienti.[9]

NTRK1 bilan bog'liq bo'lgan gen sintezlari onkogen bo'lib, konstruktiv TrkA faollashuviga olib keldi.[10] Vaishnavi A. va boshq. Tomonidan o'tkazilgan tadqiqotda NTRK1 termoyadroviylari o'pka saratonining 3,3 foizida sodir bo'lishi taxmin qilinmoqda. keyingi avlod ketma-ketligi yoki in situ gibridizatsiyasi floresanligi.[10]

Tartibga solish

Alohida oqsillar darajasi "tomonidan tartibga solinishi mumkin.hamma joyda /proteazom "tizim. Ushbu tizimda kichik (7-8 kd) oqsil" deb nomlanganhamma joyda "maqsadli oqsilga yopishtirilgan va shu bilan"proteazom ". TrkA proteazom vositachiligida" E3 tomonidan yo'q qilinishiga qaratilgan ubikuitin ligase "deb nomlangan NEDD4-2.[11] Ushbu mexanizm neyronning omon qolishini boshqarishning o'ziga xos usuli bo'lishi mumkin. TrkA ubiqitinatsiyasining darajasi va ehtimol turi NGF, p75NTR uchun boshqa bog'liq bo'lmagan retseptorlari tomonidan tartibga solinishi mumkin.

O'zaro aloqalar

TrkA ko'rsatildi o'zaro ta'sir qilish bilan:

Ligandlar

TRKA retseptorlari domeni 5 (binafsha rang) NGF (qizil) bilan bog'langan

Kabi kichik molekulalar amitriptilin va gambogik kislota lotinlar TrkA-ni faollashtirishi da'vo qilingan. Amitriptilin TrkA ni faollashtiradi va TrkA va uning heterodimerizatsiyasini osonlashtiradi TrkB NGF bo'lmagan taqdirda. Amitriptilinning TrkA bilan bog'lanishi retseptorning hujayradan tashqari sohasidagi Leytsinga boy mintaqada (LRR) sodir bo'ladi, bu NGF bog'lanish joyidan ajralib turadi. Amitriptilin ikkalasida ham neyrotrofik faollikka ega in-vitro va jonli ravishda (sichqoncha modeli).[29] Gambogik amid, gambogik kislota hosilasi, TrkA ni tanlab faollashtiradi (lekin unday emas) TrkB va TrkC ) ikkalasi ham in-vitro va jonli ravishda TrkA ning sitoplazmatik juxtamembran domeni bilan o'zaro aloqada bo'lish orqali.[30]

Saraton kasalligidagi roli

Dastlab 1982 yilda onkogen sintez sifatida aniqlangan bo'lsa-da,[31] yaqinda Trk oilasiga qiziqish yangitdan paydo bo'ldi, chunki u NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) va NTRK3 (TrkC) gen termoyadroviylarini va boshqa onkogen o'zgarishlarni aniqlash tufayli inson saratonida uning roli bilan bog'liq. o'sma turlari. Bir qator Trk inhibitörleri (2015 yilda) klinik tadkikotlarda va inson o'smalarining qisqarishida erta va'da bergan.[32]

Rivojlanishda inhibitorlar

Entrektinib (ilgari RXDX-101) - bu potentsial antitümör faolligiga ega bo'lgan Ignyta, Inc tomonidan ishlab chiqarilgan tergov dori. Bu selektiv pan-trk retseptorlari tirozin kinaz inhibitori (TKI) trkA-dagi gen sintezlarini yo'naltirish, trkB va trkC (NTRK1 tomonidan kodlangan, NTRK2 va NTRK3 hozirda 2-bosqich klinik sinovlarida bo'lgan genlar).[33]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v GRCh38: Ensembl relizi 89: ENSG00000198400 - Ansambl, 2017 yil may
  2. ^ a b v GRCm38: Ensembl relizi 89: ENSMUSG00000028072 - Ansambl, 2017 yil may
  3. ^ "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  4. ^ "Sichqoncha PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  5. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "8-bob: Atipik neyrotransmitterlar". Sydor A, Brown RY (tahr.). Molekulyar neyrofarmakologiya: Klinik nevrologiya uchun asos (2-nashr). Nyu-York: McGraw-Hill Medical. ISBN  9780071481274. Nörotrofinlarning yana bir keng tarqalgan xususiyati shundaki, ular o'zlarining fiziologik ta'sirlarini tropomiyozin retseptorlari kinaz (Trk) retseptorlari oilasi (shuningdek, tirozin retseptorlari kinaza oilasi deb ham ataladi) orqali hosil qilishadi. ...
    Trk retseptorlari
    Barcha neyrotrofinlar Trk retseptorlari deb ataladigan yuqori homolog retseptorlari tirozin kinazlar sinfiga bog'lanadi, ularning uch turi ma'lum: TrkA, TrkB va TrkC. Ushbu transmembran retseptorlari glikoproteidlar bo'lib, ularning molekulyar massalari 140 dan 145 kDa gacha. Trk retseptorlarining har bir turi o'ziga xos neyrotrofinlarni bog'lashga intiladi: TrkA NGF retseptorlari, TrkB BDNF va NT-4 retseptorlari va TrkC retseptorlari NT-3, ammo bu retseptorlarning o'ziga xos xususiyati bilan bir-birining ustiga chiqib ketishi qayd etilgan. .
  6. ^ Martin-Zanca D, Xyuz SH, Barbacid M (aprel 1986). "Kesilgan tropomiyosin va oqsil tirozin kinaz ketma-ketliklari birlashishi natijasida hosil bo'lgan odam onkogeni". Tabiat. 319 (6056): 743–8. doi:10.1038 / 319743a0. PMID  2869410.
  7. ^ "Entrez Gen: NTRK1 neyrotrofik tirozin kinaz, retseptor, 1-tur".
  8. ^ Benito-Gutieres E, Garsiya-Fernandez J, Comella JX (2006 yil fevral). "Nörotrofik retseptorlarning Trk oilasining kelib chiqishi va evolyutsiyasi". Mol. Hujayra. Neurosci. 31 (2): 179–92. doi:10.1016 / j.mcn.2005.09.007. PMID  16253518.
  9. ^ Lambiase A, Merlo D, Mollinari C, Bonini P, Rinaldi AM, D 'Amato M, Micera A, Coassin M, Rama P, Bonini S, Garaci E (Noyabr 2005). "Keratokonus uchun molekulyar asos: TrkA ekspressionining etishmasligi va uning Sp3 orqali transkripsiyaviy repressiyasi". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 102 (46): 16795–800. doi:10.1073 / pnas.0508516102. PMC  1283852. PMID  16275928.
  10. ^ a b Vaishnavi, Ariya; Capelletti, Marzia; Le, Anh T.; Kako, Severin; Butaney, Mohit; Ercan, Daliya; Mahale, Sakshi; Devis, Kurtis D.; Aisner, Dara L. (2013-11-01). "O'pka saratonida onkogen va dori-darmonlarga sezgir NTRK1ni qayta tashkil etish". Tabiat tibbiyoti. 19 (11): 1469–1472. doi:10.1038 / nm.3352. ISSN  1546-170X. PMC  3823836. PMID  24162815.
  11. ^ Yu T, Calvo L, Anta B, Lopes-Benito S, Southon E, Chao MV, Tessarollo L, Arévalo JK (aprel 2011). "Faollashtirilgan TrkA savdosini tartibga solish NGF vositachiligi funktsiyalari uchun juda muhimdir". Yo'l harakati. 12 (4): 521–34. doi:10.1111 / j.1600-0854.2010.01156.x. PMC  3547592. PMID  21199218.
  12. ^ a b v d Koch A, Manchini A, Stefan M, Niedenthal R, Niemann H, Tamura T (mart 2000). "TrkA nerv o'sish faktori retseptorlari bo'lmagan tirozin kinaz bilan to'g'ridan-to'g'ri o'zaro ta'sir, aktivizatsiya tsikli orqali c-Abl". FEBS Lett. 469 (1): 72–6. doi:10.1016 / S0014-5793 (00) 01242-4. PMID  10708759.
  13. ^ Yano H, Cong F, Birge RB, Goff SP, Chao MV (fevral 2000). "Abl tirozin kinazning Trk asab o'sish faktori retseptorlari bilan assotsiatsiyasi". J. Neurosci. Res. 59 (3): 356–64. doi:10.1002 / (SICI) 1097-4547 (20000201) 59: 3 <356 :: AID-JNR9> 3.0.CO; 2-G. PMID  10679771.
  14. ^ a b v Meakin SO, MacDonald JI, Gryz EA, Kubu CJ, Verdi JM (aprel 1999). "FRS-2 ​​signalizatsiya adapteri Shk bilan asab o'sishining retseptorlari TrkA bilan bog'lanish uchun raqobatlashadi. Tarqoqlik va tarqalishni farqlovchi model". J. Biol. Kimyoviy. 274 (14): 9861–70. doi:10.1074 / jbc.274.14.9861. PMID  10092678.
  15. ^ Song C, Perides G, Liu YF (2002 yil fevral). "To'liq uzunlikdagi poliglutamin kengaytirilgan Huntingtinning ifodasi kalamush feoxromotsitomasi (PC12) hujayralarida o'sish omilining retseptorlari signalizatsiyasini buzadi". J. Biol. Kimyoviy. 277 (8): 6703–7. doi:10.1074 / jbc.M110338200. PMID  11733534.
  16. ^ MacDonald JI, Gryz EA, Kubu CJ, Verdi JM, Meakin SO (iyun 2000). "Signalizatsiya adapteri oqsili Grb2 ning tirozin kinaz retseptorlari o'sishi faktoridagi tirozinlarni faollashtiruvchi tsikliga bevosita bog'lanishi". J. Biol. Kimyoviy. 275 (24): 18225–33. doi:10.1074 / jbc.M001862200. PMID  10748052.
  17. ^ Yamashita H, Avraham S, Jiang S, Dikic I, Avraam H (may 1999). "Csk gomologik kinaz TrkA retseptorlari bilan bog'lanadi va PC12 hujayralarining neyrit o'sishida ishtirok etadi". J. Biol. Kimyoviy. 274 (21): 15059–65. doi:10.1074 / jbc.274.21.15059. PMID  10329710.
  18. ^ Nykjaer A, Lee R, Teng KK, Jansen P, Madsen P, Nielsen MS, Jacobsen C, Kliemannel M, Schwarz E, Willnow TE, Hempstead BL, Petersen CM (Fevral 2004). "Sortilin proNGF ta'sirida neyronal hujayralar o'limi uchun juda muhimdir". Tabiat. 427 (6977): 843–8. doi:10.1038 / nature02319. PMID  14985763.
  19. ^ Lee R, Kermani P, Teng KK, Hempstead BL (Noyabr 2001). "Salgılanan proneurotrofinlar tomonidan hujayraning omon qolishini tartibga solish". Ilm-fan. 294 (5548): 1945–8. doi:10.1126 / science.1065057. PMID  11729324.
  20. ^ Wiesmann C, Ultsch MH, Bass SH, de Vos AM (sentyabr 1999). "TrkA retseptorlarining ligand bilan bog'lanish sohasi bilan kompleksdagi asab o'sish omilining kristalli tuzilishi". Tabiat. 401 (6749): 184–8. doi:10.1038/43705. PMID  10490030.
  21. ^ Ohmichi M, Decker SJ, Pang L, Saltiel AR (avgust 1991). "Nerv o'sish faktori 140 kd trk proto-onkogen mahsuloti bilan bog'lanadi va uning fosfolipaza C gamma 1 ning src homologiya domeni bilan bog'lanishini rag'batlantiradi" (PDF). Biokimyo. Biofiz. Res. Kommunal. 179 (1): 217–23. doi:10.1016 / 0006-291X (91) 91357-I. hdl:2027.42/29169. PMID  1715690.
  22. ^ a b v d Qian X, Riccio A, Zhang Y, Ginty DD (noyabr 1998). "Rivojlanayotgan neyronlarda Trk retseptorlari yangi substratlarini aniqlash va tavsifi". Neyron. 21 (5): 1017–29. doi:10.1016 / S0896-6273 (00) 80620-0. PMID  9856458.
  23. ^ a b Nakamura T, Komiya M, Sone K, Xirose E, Gotoh N, Morii H, Ohta Y, Mori N (dekabr 2002). "Grit, Rho oilasi uchun GTPazni faollashtiruvchi oqsil, TrkA retseptorlari va N-Shc va CrkL / Crk adapter molekulalari bilan birikish orqali neyrit kengayishini tartibga soladi". Mol. Hujayra. Biol. 22 (24): 8721–34. doi:10.1128 / MCB.22.24.8721-8734.2002. PMC  139861. PMID  12446789.
  24. ^ Wooten MW, Seibenhener ML, Mamidipudi V, Diaz-Meco MT, Barker PA, Moscat J (mart 2001). "Atipik oqsil kinazasi C bilan o'zaro ta'sir qiluvchi oqsil p62 NF-kappaB ning asab o'sishi faktori bilan faollashishi uchun iskala". J. Biol. Kimyoviy. 276 (11): 7709–12. doi:10.1074 / jbc.C000869200. PMID  11244088.
  25. ^ Geetha T, Wooten MW (2003 yil fevral). "Atipik oqsil kinazasi bilan o'zaro ta'sir qiluvchi oqsil p62 / ZIP ning asab o'sishi retseptorlari TrkA bilan assotsiatsiyasi retseptorlarning savdosi va Erk5 signalizatsiyasini tartibga soladi". J. Biol. Kimyoviy. 278 (7): 4730–9. doi:10.1074 / jbc.M208468200. PMID  12471037.
  26. ^ Jadhav T, Geetha T, Jiang J, Wooten MW (iyul 2008). "TRAF6 / p62 poliubiqitinatsiyasi bo'yicha konsensus saytini aniqlash". Biokimyo. Biofiz. Res. Kommunal. 371 (3): 521–4. doi:10.1016 / j.bbrc.2008.04.138. PMC  2474794. PMID  18457658.
  27. ^ Wooten MW, Geetha T, Babu JR, Seibenhener ML, Peng J, Cox N, Diaz-Meco MT, Moscat J (mart 2008). "Sekestozom 1 / p62 ning Lis63-hamma joyda tarqalgan oqsillarning to'planishini tartibga solishda muhim roli". J. Biol. Kimyoviy. 283 (11): 6783–9. doi:10.1074 / jbc.M709496200. PMID  18174161.
  28. ^ Borrello MG, Pelicci G, Arighi E, De Filippis L, Greko A, Bongarzone I, Rizzetti M, Pelicci PG, Pierotti MA (iyun 1994). "Ret va Trk tirozin kinazalarining onkogen versiyalari Shc va Grb2 adapter oqsillarini bog'laydi". Onkogen. 9 (6): 1661–8. PMID  8183561.
  29. ^ Jang SW, Liu X, Chan CB, Weinshenker D, Hall RA, Xiao G, Ye K (iyun 2009). "Amitriptilin - TrkA / TrkB heterodimerizatsiyasini kuchaytiradigan va kuchli neyrotrofik faollikka ega bo'lgan TrkA va TrkB retseptorlari agonisti". Kimyoviy. Biol. 16 (6): 644–656. doi:10.1016 / j.chembiol.2009.05.010. PMC  2844702. PMID  19549602.
  30. ^ Jang SW, Okada M, Sayeed I, Xiao G, Stein D, Jin P, Ye K (oktyabr 2007). "Gambogik amid, TrkA retseptorlari uchun selektiv agonist, u kuchli neyrotrofik ta'sirga ega, neyron hujayralari o'limining oldini oladi". Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (41): 16329–16334. doi:10.1073 / pnas.0706662104. PMC  2042206. PMID  17911251.
  31. ^ Pulciani S, Santos E, Lauver AV, Long LK, Aaronson SA, Barbacid M (dekabr 1982). "Qattiq odam o'smalaridagi onkogenlar". Tabiat. 300 (5892): 539–42. doi:10.1038 / 300539a0. PMID  7144906.
  32. ^ Doebele RC, Devis LE, Vaishnavi A, Le AT, Estrada-Bernal A, Keysar S, Jimeno A, Varella-Garcia M, Aisner DL, Li Y, Stefens PJ, Morosini D, Tuch BB, Fernandes M, Nanda N, Low JA (oktyabr 2015). "Tropomiyozin bilan bog'liq kinaz inhibitori LOXO-101 ga javoban yumshoq to'qimalar sarkomasi bo'lgan bemorda onkogen NTRK sintezi". Saraton kasalligini aniqlash. 5 (10): 1049–57. doi:10.1158 / 2159-8290.CD-15-0443. PMC  4635026. PMID  26216294.
  33. ^ "Entrektinib bo'yicha klinik sinov ma'lumotlari". ScienceDaily. 2016 yil 18 aprel.

Tashqi havolalar

Qo'shimcha o'qish

  • Indo Y (2002). "Anhidroz (CIPA) yoki irsiy sezgir va vegetativ neyropatiya bilan og'rig'iga tug'ma befarqlikning genetikasi IV. TRKA (NTRK1) genidagi mutatsiyalarning klinik, biologik va molekulyar jihatlari asab o'sish faktori uchun tirozin kinaz retseptorlari". Klinika. Auton. Res. 12 (Qo'shimcha 1): I20-32. doi:10.1007 / s102860200016. PMID  12102460.
  • Micera A, Lambiase A, Stampachiacchiere B, Bonini S, Bonini S, Levi-Schaffer F (2007). "Nervlarning o'sish omili va to'qimalarni tiklashni qayta qurish: trkA (NGFR) va p75 (NTR), ikkita retseptorlar bitta taqdir". Sitokin o'sishi omili rev. 18 (3–4): 245–56. doi:10.1016 / j.cytogfr.2007.04.004. PMID  17531524.